p53 (auch bekannt als Protein 53 oder Geschwulst-Protein 53), ist ein Geschwulst-Entstörgerät-Protein, das in Menschen durch das TP53 Gen verschlüsselt wird. p53 ist in Mehrzellorganismen entscheidend, wo er den Zellzyklus regelt und so als ein Geschwulst-Entstörgerät fungiert, das am Verhindern des Krebses beteiligt wird. Als solcher ist p53 als "der Wächter des Genoms" wegen seiner Rolle im Konservieren der Stabilität durch das Verhindern der Genom-Veränderung beschrieben worden.

Der Name p53 ist in der Verweisung auf seine offenbare molekulare Masse: Es läuft als ein 53-kilodalton (kDa) Protein auf dem SDS-SEITIGEN. Aber, gestützt auf Berechnungen von seinen Aminosäure-Rückständen, p53's Masse ist wirklich nur 43.7 kDa. Dieser Unterschied ist wegen der hohen Zahl von Pro-Linien-Rückständen im Protein, das seine Wanderung auf dem SDS-SEITIGEN verlangsamt, so es lassend, schwerer scheinen, als es wirklich ist. Diese Wirkung wird mit p53 von einer Vielfalt der Arten, einschließlich Menschen, Nagetiere, Frösche und Fisches beobachtet.

Nomenklatur

p53 ist auch bekannt als:

• Name: von UniProt Zellgeschwulst-Antigen p53
• Antigen NY-CO-13
• Phosphoprotein p53
• Transformationszusammenhängendes Protein 53 (TRP53)
• Geschwulst-Entstörgerät p53

Gen

In Menschen wird p53 durch das TP53 Gen verschlüsselt, das auf dem kurzen Arm des Chromosoms 17 (17p13.1) gelegen ist. Das Gen misst 20 Kilobytes, mit einem Nichtcodieren exon 1 und ein sehr langer erster intron von 10 Kilobytes ab. Die Codierfolge enthält fünf Gebiete, einen hohen Grad der Bewahrung in Wirbeltieren, vorherrschend in exons 2, 5, 6, 7 und 8 zeigend, aber die in wirbellosen Tieren gefundenen Folgen zeigen nur entfernte Ähnlichkeit mit Säugetier-TP53. TP53 orthologs sind in den meisten Säugetieren identifiziert worden, für die ganze Genom-Daten verfügbar sind.

In Menschen schließt ein allgemeiner polymorphism den Ersatz eines arginine für eine Pro-Linie an der codon Position 72 ein. Viele Studien haben eine genetische Verbindung zwischen dieser Schwankung und Krebs-Empfänglichkeit jedoch untersucht, die Ergebnisse sind umstritten gewesen. Zum Beispiel hat eine Meta-Analyse von 2009 gescheitert, eine Verbindung für Halskrebs zu zeigen. Eine 2011-Studie hat gefunden, dass die TP53 Pro-Linien-Veränderung wirklich eine tiefe Wirkung auf die Bauchspeicheldrüsenkrebs-Gefahr unter Männern hatte. Eine Studie von arabischen Frauen hat gefunden, dass Pro-Linie homozygosity an TP53 codon 72 mit einer verminderten Gefahr für Brustkrebs vereinigt wird. Eine Studie hat darauf hingewiesen, dass TP53 codon 72 polymorphisms, MDM2 SNP309, und A2164G mit der non-oropharyngeal Krebs-Empfänglichkeit insgesamt vereinigt werden kann, und dass MDM2 SNP309 in der Kombination mit TP53 codon 72 die Entwicklung des non-oropharyngeal Krebses in Frauen beschleunigen kann. Eine 2011-Studie hat gefunden, dass TP53 codon 72 polymorphism mit einer vergrößerten Gefahr des Lungenkrebses vereinigt wurde.

Meta-Analysen von 2011 haben keine bedeutenden Vereinigungen zwischen TP53 codon 72 polymorphisms und sowohl colorectal Krebs-Gefahr als auch endometrial Krebs-Gefahr gefunden. Eine 2011-Studie einer brasilianischen Geburtskohorte hat eine Vereinigung zwischen dem nicht Mutanten arginine TP53 und den Personen ohne eine Familiengeschichte des Krebses gefunden. Eine andere 2011-Studie hat gefunden, dass der p53 homozygous (Pro/Pro) Genotyp mit einer bedeutsam vergrößerten Gefahr für Nierenzellkrebsgeschwür vereinigt wurde.

Für diese Säugetiere wird das Gen auf verschiedenen Chromosomen gelegen:

• Schimpanse und Orang-Utan, Chromosom 17
• Macaque, Chromosom 16
• Maus, Chromosom 11
• Ratte, Chromosom 10
• Hund, Chromosom 5
• Kuh, Chromosom 19
• Schwein, Chromosom 12
• Pferd, Chromosom 11
• Beutelratte, Chromosom 2

(Kursive wird verwendet, um anzuzeigen, dass das TP53 Gen nennt und sie vom Protein unterscheidet, das sie verschlüsselt.)

Struktur

Menschlicher p53 ist 393 Aminosäuren lange und hat sieben Gebiete:

1. ein acidic N-Endstationsgebiet der Abschrift-Aktivierung (TAD), auch bekannt als Aktivierungsgebiet 1 (AD1), das Abschrift-Faktoren aktiviert: Rückstände 1-42. Die N-Endstation enthält zwei transcriptional Ergänzungsaktivierungsgebiete, mit einem größeren an Rückständen 1-42 und einem geringen an Rückständen 55-75, spezifisch beteiligt an der Regulierung von mehreren pro-apoptotic Genen.
2. für die apoptotic Tätigkeit wichtiges Aktivierungsgebiet 2 (AD2): Rückstände 43-63.
3. Pro-Linie reiches für die apoptotic Tätigkeit von p53 wichtiges Gebiet: Rückstände 64-92.
4. DNA BINDENDES Hauptkerngebiet (DBD). Enthält ein Zinkatom und mehrere arginine Aminosäuren: Rückstände 102-292. Dieses Gebiet ist dafür verantwortlich, den p53 co-repressor LMO3 zu binden.
5. Kernlokalisierung Signalgebiet, Rückstände 316-325.
6. Homo-Oligomerisation-Gebiet (OD): Rückstände 307-355. Tetramerization ist für die Tätigkeit von p53 in vivo notwendig.
7. C-Terminal, das an downregulation der DNA-Schwergängigkeit des Hauptgebiets beteiligt ist: Rückstände 356-393.

Ein Tandem der neun Aminosäure transactivation Gebiete (9aaTAD) wurde im AD1 und den AD2 Gebieten des Abschrift-Faktors p53 identifiziert.

KO Veränderungen und Position für die p53 Wechselwirkung mit TFIID werden unten verzeichnet:

9aaTADs vermitteln p53 Wechselwirkung mit allgemeinem coactivators - TAF9, CBP/p300 (alle vier Gebiete KIX, TAZ1, TAZ2 und IBiD), GCN5 und PC4, Durchführungsprotein MDM2 und Erwiderungsprotein A (RPA).

Veränderungen, die p53 in Krebs gewöhnlich ausschalten, kommen im DBD vor. Die meisten dieser Veränderungen zerstören die Fähigkeit des Proteins, zu seinen Ziel-DNA-Folgen zu binden, und verhindert so transcriptional Aktivierung dieser Gene. Als solcher sind Veränderungen im DBD rückläufige Veränderungen des Verlustes der Funktion. Moleküle von p53 mit Veränderungen im OD dimerise mit dem wilden Typ p53, und halten sie davon ab, Abschrift zu aktivieren. Deshalb haben OD Veränderungen eine dominierende negative Wirkung auf die Funktion von p53.

Wilder Typ p53 ist ein labiles Protein, gefaltete und unstrukturierte Gebiete umfassend, die auf eine synergistische Weise fungieren.

Funktion

p53 hat viele Mechanismen der Antikrebs-Funktion, und spielt eine Rolle in apoptosis, genomic Stabilität und Hemmung von angiogenesis. In seiner Antikrebs-Rolle arbeitet p53 durch mehrere Mechanismen:

• Es kann DNA-Reparatur-Proteine aktivieren, als DNA Schaden gestützt hat.
• Es kann Wachstumsverhaftung durch das Halten des Zellzyklus am G/S Regulierungspunkt auf der DNA-Schaden-Anerkennung veranlassen (wenn es die Zelle hier lange genug hält, werden die DNA-Reparatur-Proteine Zeit haben, um den Schaden zu befestigen, und der Zelle wird erlaubt, den Zellzyklus fortzusetzen).
• Es kann apoptosis, den programmierten Zelltod beginnen, wenn sich DNA-Schaden erweist, nicht wiedergutzumachend zu sein.

Aktivierter p53 bindet DNA und aktiviert Ausdruck von mehreren Genen einschließlich microRNA miR-34a, WAF1/CIP1, der für p21 und Hunderte von anderen abwärts gelegenen Genen verschlüsselt. p21 (WAF1) bindet zu G1-S/CDK (CDK2) und S/CDK Komplexe (Moleküle, die für den G1/S Übergang im Zellzyklus wichtig sind) das Hemmen ihrer Tätigkeit.

Wenn p21 (WAF1) complexed mit CDK2 ist, kann die Zelle nicht zur folgenden Bühne der Zellabteilung weitergehen. Ein Mutant p53 wird DNA auf eine wirksame Weise, und demzufolge nicht mehr binden, das p21 Protein wird nicht verfügbar sein, um als das "Halt-Signal" für die Zellabteilung zu handeln. So werden sich Zellen unkontrollierbar teilen, und Geschwülste bilden.

Neue Forschung hat auch den p53 und die RB1 Pfade über p14ARF verbunden, die Möglichkeit erhebend, dass die Pfade einander regeln können.

wie man

gezeigt hat, hat p53 durch die Regulierung von LIF Implantation im Maus-Modell und vielleicht in Menschen erleichtert.

P53-Ausdruck kann durch das UV Licht stimuliert werden, das auch DNA-Schaden verursacht. In diesem Fall kann p53 Ereignisse beginnen, die zu Gerben führen.

Regulierung

p53 wird aktiviert als Antwort auf eine Myriade von Betonungstypen, die einschließen, aber auf den DNA-Schaden (veranlasst entweder durch UV, IR oder durch Kampfstoffe wie Wasserstoffperoxid), oxidative Betonung, osmotischer Stoß, ribonucleotide Erschöpfung nicht beschränkt werden, und oncogene Ausdruck dereguliert haben. Diese Aktivierung wird durch zwei Hauptereignisse gekennzeichnet. Erstens wird die Halbwertzeit des p53 Proteins drastisch vergrößert, zu einer schnellen Anhäufung von p53 in betonten Zellen führend. Zweitens zwingt eine Conformational-Änderung p53, als ein Abschrift-Gangregler in diesen Zellen aktiviert zu werden. Das kritische Ereignis, das zur Aktivierung von p53 führt, ist der phosphorylation seines N-Endgebiets. Das N-Terminal transcriptional Aktivierungsgebiet enthält eine Vielzahl von phosphorylation Seiten und kann als das primäre Ziel für das Protein kinases transducing Betonungssignale betrachtet werden.

Das Protein kinases, die, wie man bekannt, dieses transcriptional Aktivierungsgebiet von p53 ins Visier nehmen, kann in zwei Gruppen grob geteilt werden. Eine erste Gruppe des Proteins kinases gehört der MAPK Familie (JNK1-3, ERK1-2, p38 MAPK), der, wie man bekannt, auf mehrere Typen der Betonung, wie Membranenschaden, oxidative Betonung, osmotischer Stoß, Hitzestoß usw. antwortet. Eine zweite Gruppe des Proteins kinases (ATR, ATM, CHK1 und CHK2, DNA-PK, CAK) wird in den Genom-Integritätskontrollpunkt, eine molekulare Kaskade hineingezogen, die entdeckt und auf mehrere Formen des durch Genotoxic-Betonung verursachten DNA-Schadens antwortet. Oncogenes stimulieren auch p53 Aktivierung, hat durch das Protein p14ARF vermittelt.

In unbetonten Zellen, p53 Niveaus werden niedrig durch eine dauernde Degradierung von p53 behalten. Ein Protein genannt Mdm2 (hat auch HDM2 in Menschen genannt), der selbst ein Produkt von p53 ist, bindet zu p53, seine Handlung verhindernd, und transportiert ihn vom Kern bis den cytosol. Auch Mdm2 Taten als ubiquitin ligase und covalently fügen ubiquitin p53 bei und kennzeichnen so p53 für die Degradierung durch den proteasome. Jedoch, ubiquitylation p53 ist umkehrbar. Ein ubiquitin spezifischer, macht USP7 (oder HAUSP) Spaß pro-, kann ubiquitin von p53 zerspalten, dadurch es vor der proteasome-abhängigen Degradierung schützend. Das ist man hat vor, durch den p53 als Antwort auf Oncogenic-Beleidigungen stabilisiert wird. USP42 ist auch zu deubiquitinate p53 gezeigt worden und kann für die Fähigkeit von p53 erforderlich sein, auf Betonung zu antworten.

Phosphorylation des N-Endendes von p53 durch das oben erwähnte Protein kinases stört Mdm2-Schwergängigkeit. Andere Proteine, wie Pin1, werden dann zu p53 rekrutiert und veranlassen eine Conformational-Änderung in p53, der verhindert, noch mehr Zu Mdm2-binden. Phosphorylation berücksichtigt auch Schwergängigkeit von transcriptional coactivators, wie p300 oder PCAF, der dann acetylate das Carboxy-Endende von p53, die DNA verbindliches Gebiet von p53 ausstellend, ihm erlaubend, spezifische Gene zu aktivieren oder zu unterdrücken. Enzyme von Deacetylase, wie Sirt1 und Sirt7, können deacetylate p53, zu einer Hemmung von apoptosis führend. Ein oncogenes kann auch die Abschrift von Proteinen stimulieren, die zu MDM2 binden und seine Tätigkeit hemmen.

Rolle in Krankheit

Wenn das TP53 Gen beschädigt wird, wird Geschwulst-Unterdrückung streng reduziert. Leute, die nur eine funktionelle Kopie des TP53 Gens erben, werden am wahrscheinlichsten Geschwülste im frühen Erwachsensein, eine als Syndrom von Li-Fraumeni bekannte Krankheit entwickeln. Das TP53 Gen kann auch in Zellen durch mutagens (Chemikalien, Radiation oder Viren) beschädigt werden, die Wahrscheinlichkeit vergrößernd, dass die Zelle freigegebene Abteilung beginnen wird. Mehr als 50 Prozent von menschlichen Geschwülsten enthalten eine Veränderung oder Auswischen des TP53 Gens. Die Erhöhung des Betrags von p53, der eine gute Weise am Anfang scheinen kann, Geschwülste zu behandeln oder sie davon abzuhalten, sich auszubreiten, ist in der Aktualität nicht eine verwendbare Methode der Behandlung, da es Frühaltern verursachen kann. Jedoch hält die Wiederherstellung endogener P53-Funktion viel Versprechung. Der Verlust von p53 schafft genomic Instabilität, die meistenteils auf den aneuploidy Phänotyp hinausläuft.

Bestimmter pathogens kann auch das p53 Protein betreffen, das das TP53 Gen ausdrückt. Ein solches Beispiel, menschlicher papillomavirus (HPV), verschlüsselt ein Protein, E6, der das p53 Protein und inactivates es bindet. Das, in der Synergie mit dem inactivation eines anderen Zellzyklus-Gangreglers, pRb, durch das HPV Protein E7, berücksichtigt wiederholte in der klinischen Krankheit von Warzen manifestierte Zellabteilung. Bestimmte Typen HPV, in besonderen Typen 16 und 18, können auch zu Fortschritt von einer gütigen Warze bis niedrigen oder hochwertigen Halswirbel dysplasia führen, die umkehrbare Formen von vorkrebsbefallenen Verletzungen sind. Die beharrliche Infektion des Nackens kann im Laufe der Jahre irreversible Änderungen verursachen, die zu Krebsgeschwür in situ und schließlich angreifendem Halskrebs führen. Das ergibt sich aus den Effekten von HPV Genen, besonders diejenigen, die E6 und E7 verschlüsseln, die die zwei Virenoncoproteins sind, die bevorzugt behalten und in Halskrebsen durch die Integration der Viren-DNA ins Gastgeber-Genom ausgedrückt werden.

In gesunden Menschen wird das p53 Protein ständig erzeugt und in der Zelle erniedrigt. Die Degradierung des p53 Proteins, ist wie erwähnt, mit der MDM2-Schwergängigkeit, vereinigt. In einer negativen Feed-Back-Schleife wird MDM2 selbst durch das p53 Protein veranlasst. Jedoch veranlasst Mutant p53 Proteine häufig MDM2 nicht, und ist so im Stande, bei sehr hohen Konzentrationen anzuwachsen. Schlechter kann Mutant p53 Protein selbst normale p53 Protein-Niveaus hemmen.

Entdeckung

p53 wurde 1979 von Lionel Crawford, David P. identifiziert. Gasse, Arnold Levine und Lloyd Old, am Reichskrebs-Forschungsfonds (das Vereinigte Königreich) Princeton University/UMDNJ (Krebs-Institut für New Jersey), und Gedächtniskrankenhaus von Sloan-Kettering beziehungsweise arbeitend. Wie man Hypothese aufgestellt hatte, hatte es vorher als das Ziel des SV40 Virus, eine Beanspruchung bestanden, die Entwicklung von Geschwülsten veranlasst hat. Das TP53 Gen von der Maus wurde zuerst von Peter Chumakov von der russischen Akademie von Wissenschaften 1982, und unabhängig 1983 von Moshe Oren in der Kollaboration mit David Givol (Institut von Weizmann für die Wissenschaft) geklont. Das menschliche TP53 Gen wurde 1984 und der volle Länge-Klon 1985 geklont.

Wie man

am Anfang wagte, war es ein oncogene erwarteter zum Gebrauch von verändertem cDNA im Anschluss an die Reinigung der Tumor-Zelle mRNA. Sein Charakter als ein Geschwulst-Entstörgerät-Gen wurde schließlich 1989 von Bert Vogelstein offenbart, der in der Schule von Johns Hopkins der Medizin arbeitet.

Warren Maltzman, des Waksman Instituts für die Rutgers Universität hat zuerst demonstriert, dass TP53 auf den DNA-Schaden in der Form der Ultraviolettstrahlung antwortend war. In einer Reihe von Veröffentlichungen in 1991-92 hat Michael Kastan, Universität von Johns Hopkins, berichtet, dass TP53 ein kritischer Teil eines Signals transduction Pfad war, der Zellen geholfen hat, auf den DNA-Schaden zu antworten.

1992 hat Wafik El-Deiry, als er mit Bert Vogelstein an der Universität von Johns Hopkins arbeitete, die Einigkeitsfolge identifiziert, zu der menschlicher p53 durch die immunoprecipitating menschliche genomic DNA binden konnte, die durch das baculovirus-erzeugte menschliche p53 Protein gebunden werden konnte. Diese Folge wurde im ersten Problem der Zeitschriftennatur-Genetik 1992 in der Arbeit veröffentlicht, die hoch zitiert wird. Die Einigkeitsfolge ist 5 '-RRRCWWGYYY-N (0-13)-RRRCWWGYYY-3' und wird in den Durchführungsgebieten von Genen gelegen, die durch den p53 Abschrift-Faktor aktiviert werden. Die Anwesenheit von p53 Ansprechelementen in oder um Gene (Befürworter, stromaufwärts Folgen, introns) ist ein mächtiger Prophet der Regulierung und Aktivierung eines besonderen Gens durch p53.

1993 wurde p53 Molekül des Jahres durch die Zeitschrift Science gewählt.

Dass dasselbe Jahr, 1993, Wafik El-Deiry, als er mit Bert Vogelstein an der Universität von Johns Hopkins arbeitete, p21 (WAF1) als ein Gen geregelt direkt durch p53 entdeckt hat. Diese Arbeit wurde in der am höchsten zitierten Zeitung berichtet, die jemals in der Zeitschrift Zelle veröffentlicht ist, und hat einen molekularen Mechanismus zur Verfügung gestellt, durch den Säugetierzellen Wachstumsverhaftung, wenn beschädigt, erleben. Der p21 (WAF1) Protein bindet direkt zu cyclin-CDK Komplexen, die vorwärts den Zellzyklus steuern und ihre kinase Tätigkeit hemmt, die dadurch Zellzyklus-Verhaftung veranlasst, Reparatur zu erlauben, stattzufinden. p21 kann auch Wachstumsverhaftung vermitteln, die mit der Unterscheidung und einer mehr dauerhaften mit dem Zellaltern vereinigten Wachstumsverhaftung vereinigt ist. Das p21 Gen enthält mehrere p53 Ansprechelemente, die direkte Schwergängigkeit des p53 Proteins vermitteln, transcriptional auf Aktivierung des Gens hinauslaufend, das den p21 (WAF1) Protein verschlüsselt.

Wechselwirkungen

wie man

gezeigt hat, hat p53 mit aufeinander gewirkt

• ANKRD2
• Aprataxin
• Ataxie telangiectasia und Rad3 haben verbunden
• Ataxie telangiectasia hat verändert
• ATF3,
• Aurora Ein kinase
• BAK1
• BARD1
• Blüte-Syndrom-Protein
• BRCA1
• BRCA2
• BRCC3
• BRE
• CCAAT/enhancer verbindliches Protein zeta
• CDC14A
• Cdk1
• CFLAR
• CHEK1
• CREB-verbindliches Protein
• CREB1
• Cyclin H
• Cyclin-abhängiger kinase 7
• DNA-PKCS
• E4F1
• EFEMP2
• EP300
• ERCC6
• GNL3
• GPS2
• GSK3B
• Hitzestoß-Protein 90kDa Alpha (cytosolic), Mitglied A1
• HIF1A
• HIPK1
• HIPK2
• HMGB1
• HSPA9
• Huntingtin
• ING1
• ING4
• ING5 ELLE,
• IκBα\
• KPNB1
• Mdm2
• MDM4
• MED1
• Mitogen-aktiviertes Protein kinase 9
• MNAT1
• Komplex von Multisynthetase Hilfsbestandteil p38
• NDN
• Nucleolin
• ERSTARRTER
• NF-κB
• P16
• PARC
• PARP1
• PIAS1 CDC14B
• PIN1
• PLAGL1
• PLK3
• PRKRA
• Prohibitin
• Leukämie-Protein von Promyelocytic
• Protein kinase R
• PSME3
• PTEN
• PTK2
• PTTG1
• RAD51
• RCHY1
• RELA
• Erwiderungsprotein A1
• RPL11
• S100B,
• Kleiner ubiquitin-zusammenhängender Modifikator 1
• SMARCA4
• SMARCB1
• SMN1
• STAT3
• TATA verbindliches Protein
• TFAP2A
• TFDP1
• TOP1
• TOP2A
• TP53BP1
• TP53BP2, TOP2B,
• TP53INP1
• TSG101
• UBE2A
• UBE2I
• Ubiquitin C
• USP7
• Syndrom-ATP-Abhängiger von Werner helicase
• WWOX
• XPB
• Y Kasten verbindliches Protein 1
• YPEL3
• YWHAZ
• Zif268
• ZNF148

Interaktive Pfad-Karte

Außenverbindungen

• ein humorvolles Lied, das p53 Struktur und Funktion beschreibt
• GeneReviews/NCBI/NIH/UW-Zugang auf Syndrom von Li-Fraumeni
• GESCHWULST-PROTEIN p53 OMIM
• p53 Der Atlas von Genetics und Cytogenetics in Oncology und Haematology
• TP53 Gen GeneCards
• P53-Nachrichten, die von der insciences Organisation zur Verfügung gestellt sind
• Der George Pantziarka TP53 Vertrauen Eine Unterstützungsgruppe vom Vereinigten Königreich für Leidende des Syndroms von Li-Fraumeni oder der anderen TP53-zusammenhängenden Unordnungen
• IARC TP53 Somatische Veränderungsdatenbank, die an IARC, Lyon, durch Magali Olivier aufrechterhalten ist