Paclitaxel ist ein mitotic in Krebs-Chemotherapie verwendeter Hemmstoff. Es wurde in einem amerikanischen Nationalen Krebs-Institutprogramm am Forschungsdreieck-Institut 1967 entdeckt, als Monroe E. Wall und Mansukh C. Wani es vom Rinde der Pazifischen Eibe, Taxus brevifolia isoliert haben und es taxol genannt haben. Als es gewerblich von Bristol-Myers Squibb (BMS) entwickelt wurde, wurde der Gattungsname zu paclitaxel geändert, und die BMS-Zusammensetzung wird unter der Handelsmarke Taxol verkauft. In dieser Formulierung wird paclitaxel in Cremophor EL und Vinylalkohol als ein Lieferagent aufgelöst. Eine neuere Formulierung, in der paclitaxel zu Albumin gebunden wird, wird unter der Handelsmarke Abraxane verkauft.

Paclitaxel wird jetzt verwendet, um Patienten mit der Lunge, Eierstock-, Busen, Kopf und Hals-Krebs und fortgeschrittene Formen des Sarkoms von Kaposi zu behandeln. Paclitaxel wird auch für die Verhinderung von restenosis verwendet.

Paclitaxel stabilisiert microtubules und infolgedessen, stört die normale Depression von microtubules während der Zellabteilung. Zusammen mit docetaxel bildet es die Rauschgift-Kategorie des taxanes. Es war das Thema einer bemerkenswerten Gesamtsynthese durch Robert A. Holton.

Während

er wesentliche Verbesserung in der Patientenpflege anbietet, ist paclitaxel ein relativ umstrittenes Rauschgift gewesen. Es gab ursprünglich Sorge wegen der Umweltauswirkung seines ursprünglichen sourcing, nicht mehr verwendet von der Pazifischen Eibe. Außerdem waren die Anweisung von Rechten und sogar der Name selbst, dem Bristol-Myers Squibb das Thema der öffentlichen Debatte und des Kongresshörens.

Geschichte

Das Pflanzenabschirmungsprogramm, die Isolierung und die vorklinischen Proben

1955 hat National Cancer Institute (NCI) in den Vereinigten Staaten Cancer Chemotherapy National Service Center (CCNSC) aufgestellt, um als ein öffentliches Abschirmungszentrum für die Antikrebs-Tätigkeit in Zusammensetzungen zu handeln, die von Außeneinrichtungen und Gesellschaften vorgelegt sind. Obwohl die Mehrheit von geschirmten Zusammensetzungen des synthetischen Ursprungs, eines Chemikers war, hatte Jonathan Hartwell, der dort von 1958 vorwärts angestellt wurde, Erfahrung mit dem natürlichen Produkt gehabt hat Zusammensetzungen abgeleitet, und hat eine Pflanzenabschirmungsoperation begonnen. Nach einigen Jahren von informellen Maßnahmen, im Juli 1960, hat der NCI USDA Botaniker beauftragt, Proben von ungefähr 1000 Pflanzenarten pro Jahr zu sammeln. Am 21. August 1962 hat einer jener Botaniker, Arthur S. Barclays, Rinde von einer einzelnen Pazifischen Eibe, Taxus brevifolia, in einem Wald nördlich von der Stadt Packwood, Washington als ein Teil einer viermonatigen Reise gesammelt, um Material von mehr als 200 verschiedenen Arten zu sammeln. Das Material wurde dann durch mehrere Fachmann CCNSC Subunternehmer bearbeitet, und, wie man fand, war eine der Proben von Taxus cytotoxic in einer Zellfeinprobe am 22. Mai 1964.

Entsprechend, gegen Ende 1964 oder Anfang 1965, haben der fractionation und das Isolierungslaboratorium, das von Monroe E. Wall im Research Triangle Park, North Carolina geführt ist, Arbeit an frischen Proben von Taxus begonnen, die aktive Zutat im September 1966 isolierend und ihre Ergebnisse an einer amerikanischen Chemischen Gesellschaft im April 1967 bekannt gebend, die sich im Miami Strand trifft. Sie haben die reine Zusammensetzung taxol im Juni 1967 genannt.

Wand und sein Kollege Wani haben ihre Ergebnisse einschließlich der chemischen Struktur 1971 veröffentlicht.

Der NCI hat fortgesetzt, Arbeit zu beauftragen, mehr Rinde von Taxus zu sammeln und zunehmende Mengen von taxol zu isolieren. Vor 1969 waren 28 Kg des groben Extrakts von fast 1,200 Kg des Rindes isoliert worden, obwohl das schließlich nur 10g des reinen Materials getragen hat, aber seit mehreren Jahren wurde kein Gebrauch aus der Zusammensetzung durch den NCI gemacht. 1975, wie man zeigte, war es in einem anderen im vitro System aktiv; zwei Jahre später hat ein neuer Abteilungsleiter die Daten nachgeprüft und hat schließlich empfohlen, dass taxol zur folgenden Bühne im Entdeckungsprozess vorwärtsgetrieben werden. Das hat zunehmende Mengen von gereinigtem taxol, bis zu 600g verlangt, und 1977 wurde eine weitere Bitte um 7,000 Pfd. des Rindes gemacht.

1978 haben zwei NCI Forscher einen Bericht veröffentlicht, sich taxol zeigend, war in leukaemic Mäusen mild wirksam.

Im November 1978, wie man zeigte, war taxol in Xenograft-Studien wirksam.

Inzwischen hat taxol begonnen, in der Zellbiologie, sowie der Krebs-Gemeinschaft mit einer Veröffentlichung Anfang 1979 durch Susan B. Horwitz weithin bekannt zu sein, ein molekularer Pharmakologe an der Medizinischen Schule von Albert Einstein, sich taxol zeigend, hatte einen vorher unbekannten Mechanismus der Handlung, die mit der Stabilisierung von microtubules verbunden ist. Zusammen mit Formulierungsproblemen hat dieses vergrößerte Interesse von Forschern bedeutet, dass vor 1980 der NCI ins Auge gefasst hat, 20,000 Pfd. des Rindes sammeln zu müssen.

Tiertoxikologie-Studien waren vor dem Juni 1982 abgeschlossen, und im November hat sich NCI um das IND notwendige beworben, um klinische Proben in Menschen zu beginnen.

Früh klinische Proben, Versorgung und die Übertragung auf BMS

Phase I, die klinische Proben im April 1984, und die Entscheidung begonnen haben, Proben der Phase II anzufangen, wurde ein Jahr später gemacht. Diese größeren Proben haben mehr Rinde gebraucht, und die Sammlung weiterer 12,000 Pfunde wurde beauftragt, der einigen Proben der Phase II ermöglicht hat, am Ende von 1986 zu beginnen. Aber bis dahin wurde es anerkannt, dass die Nachfrage nach taxol wesentlich sein könnte, und dass mehr als 60,000 Pfunde des Rindes als ein Minimum erforderlich sein könnten. Dieser beispiellos große Betrag hat ökologische Sorgen über den Einfluss auf Eibenbevölkerungen in den Fokus zum ersten Mal gebracht, weil lokale Politiker und Förster Unbequemlichkeit am Programm ausgedrückt haben.

Der erste öffentliche Bericht von einer Probe der Phase II hat im Mai 1988 eine Wirkung in Melanom-Patienten und einer bemerkenswerten Ansprechrate von 30 % in Patienten mit widerspenstigem Eierstockkrebs gezeigt.

An diesem Punkt hat Gordon Cragg von Natürlichem Produktzweig des NCI die Synthese von genug taxol berechnet, um zu behandeln, alle Eierstockkrebs- und Melanom-Fälle in den Vereinigten Staaten würden die Zerstörung von 360,000 Bäumen jährlich verlangen. Zum ersten Mal wurde ernste Rücksicht dem Problem der Versorgung gegeben.

Wegen des praktischen und, insbesondere die Finanzskala des erforderlichen Programms, hat sich der NCI dafür entschieden, Vereinigung mit einer pharmazeutischen Gesellschaft, und im August 1989 zu suchen, es hat ein Genossenschaftliches Forschen Und Entwicklungsabmachung (CRADA) veröffentlicht, das sein aktuelles Lager und Versorgung von aktuellen Rinde-Lagern und Eigentumszugang zu den Daten bis jetzt gesammelt zu einer Gesellschaft anbietet, die bereit ist dazu zu verpflichten, das Kapital zur Verfügung zu stellen, um weiteren Rohstoff zu sammeln, taxol zu isolieren, und ein großes Verhältnis von klinischen Proben finanziell zu unterstützen. In den Wörtern von Goodman und Welsh, Autoren eines wesentlichen wissenschaftlichen Buches auf taxol,

[Der NCI] dachte, nicht der Kollaboration... aber einer Ablieferung von taxol (und seine Probleme)

Obwohl das Angebot weit angekündigt wurde, haben nur vier Gesellschaften auf den CRADA, einschließlich des amerikanischen Unternehmens Bristol-Myers Squibb (BMS), geantwortet

der als der Partner im Dezember 1989 ausgewählt wurde. Die Wahl von BMS ist später umstritten geworden und war das Thema des Kongresshörens 1991 und 1992. Während es klar scheint, dass der NCI wenig Wahl hatte, aber einen kommerziellen Partner zu suchen, gab es auch Meinungsverschiedenheit über die Begriffe des Geschäfts, schließlich zu einem Bericht durch das Allgemeine Buchhaltungsbüro 2003 führend, das beschlossen hat, dass der NIH gescheitert hatte, Wert für das Geld zu sichern. In zusammenhängendem CRADAs mit dem USDA und Innenministerium wurde Bristol-Myers Squibb die exklusive erste Verweigerung auf dem ganzen Bundesbedarf von Taxus brevifolia gegeben.

Dieser exklusive Vertrag führt zu etwas Kritik, um BMS ein "Krebs-Monopol" zu geben.

Achtzehn Monate nach dem CRADA hat BMS eine neue Rauschgift-Anwendung (NDA) abgelegt, die FDA Billigung am wirklichen Ende von 1992 gegeben wurde.

Obwohl es kein Patent auf der Zusammensetzung gab, haben die Bestimmungen des Waxman-Luke-Gesetzes Bristol-Myers Squibb fünf Jahre exklusive Marktrechte gegeben.

1990 hat BMS gegolten, um den Namen taxol als TAXOL gesetzlich schützen zu lassen. Das wurde 1992 umstritten genehmigt. Zur gleichen Zeit hat paclitaxel taxol als der Gattungsname der Zusammensetzung ersetzt. Kritiker, einschließlich der Zeitschrift Natur, haben behauptet, dass der Name taxol seit mehr als zwei Jahrzehnten und in mehr als 600 wissenschaftlichen Artikeln verwendet worden war und darauf hingewiesen hat, dass die Handelsmarke nicht zuerkannt worden sein sollte und der BMS auf seine Rechte darauf verzichten sollte. BMS hat behauptet, dass das Ändern des Namens Verwirrung unter oncologists verursachen und vielleicht die Gesundheit von Patienten gefährden würde. BMS hat fortgesetzt, seine Rechte auf den Namen in den Gerichten zu verteidigen.

BMS ist auch für den falschen Bild von Goodman und Walsh kritisiert worden, die aus einem Geschäftsbericht zitieren, sagend

Erst als 1971, dass... die Prüfung... die Isolierung von paclitaxel, am Anfang beschrieben als 'zusammengesetzte 17' ermöglicht

hat

Dieses Zitat ist genau genommen, genau: Der Einwand scheint zu sein, dass das irreführend es versäumt zu erklären, dass es der Wissenschaftler war, der die Isolierung tut, wer die Zusammensetzung taxol genannt hat und darauf auf keine andere Weise seit mehr als zwanzig Jahren verwiesen wurde.

Jährliche Verkäufe haben 2000 kulminiert, US$ 1.6 Milliarden erreichend; paclitaxel ist jetzt in der allgemeinen Form verfügbar.

Produktion

Von 1967 bis 1993 wurde fast der ganze erzeugte paclitaxel aus Rinde von der Pazifischen Eibe abgeleitet, deren Ernten den Baum im Prozess tötet. Die verwendeten Prozesse waren Nachkommen der ursprünglichen Isolierungsmethode von Wall und Wani; vor 1987 hatte sich der NCI Hauser Chemische Forschung des Felsblocks, Colorado vertraglich verpflichtet, Rinde auf der für Proben der Phase II und III erforderlichen Skala zu behandeln. Während es beträchtliche Unklarheit darüber gab, wie groß die wilde Bevölkerung von Taxus brevifola war, und wie die schließliche Nachfrage nach taxol sein würde, war es viele Jahre lang klar gewesen, dass eine alternative, nachhaltige Quelle der Versorgung erforderlich wäre. Anfängliche Versuche verwendete Nadeln vom Baum oder Material von anderen zusammenhängenden Arten Taxus, einschließlich bebauter, aber dieser Versuche wurden durch das relativ niedrige und häufig die hoch variablen erhaltenen Erträge verhext. Erst als der Anfang der 1990er Jahre, in einer Zeit der vergrößerten Empfindlichkeit zur Ökologie der Wälder des Pazifischen Nordwestens, dass taxol auf einer klinisch nützlichen Skala aus diesen Quellen erfolgreich herausgezogen wurde.

Vom Ende der 1970er Jahre hatten sich Chemiker in den Vereinigten Staaten und Frankreich für taxol interessiert. Mehrere US-Gruppen, einschließlich eines geführten durch Robert A. Holton, haben eine Gesamtsynthese des Moleküls versucht, von petrochemisch abgeleiteten Ausgangsmaterialien anfangend. Diese Arbeit wurde in erster Linie als eine Weise motiviert, chemische Kenntnisse, aber nicht mit jeder Erwartung zu erzeugen, eine praktische Produktionstechnik zu entwickeln. Im Vergleich hat die französische Gruppe von Pierre Potier am CNRS schnell das Problem des Ertrags anerkannt. Sein Laboratorium war auf einem durch die zusammenhängende Eibe Taxus baccata bevölkerten Campus, so waren Nadeln lokal in der großen Menge verfügbar. Vor 1981 hatte er gezeigt, dass es ausführbar war, relativ große Mengen der Zusammensetzung 10-deacetylbaccatin, ein plausibler erster Schritt für einen halbsynthetischen Produktionsweg zu taxol zu isolieren. Vor 1988 er copublished solch ein halbsynthetischer Weg von Nadeln von T. baccata.

Die Ansicht vom NCI war jedoch sogar dieser Weg war nicht praktisch.

Vor 1988, und besonders mit der Veröffentlichung von Potier war es Holton ebenso klar ein praktischer halbsynthetischer Produktionsweg würde wichtig sein. Bis zum Ende 1989 hatte die Gruppe von Holton einen halbsynthetischen Weg zu paclitaxel mit zweimal dem Ertrag des Prozesses von Potier entwickelt. Staatliche Universität von Florida, wo Holton gearbeitet hat, hat ein Geschäft mit Bristol-Myers Squibb unterzeichnet, um das und zukünftige Patente zu lizenzieren. 1992 hat Holton einen verbesserten Prozess mit einem 80-%-Ertrag patentiert. BMS hat den Prozess innerbetrieblich und angefangen genommen, um paclitaxel in Irland vom von den Nadeln der europäischen Eibe isolierten 10-deacetylbaccatin zu verfertigen. Anfang 1993 ist BMS im Stande gewesen bekannt zu geben, dass es Vertrauen auf dem Pazifischen Eibenrinde am Ende von 1995 aufhören würde, effektiv die ökologische Meinungsverschiedenheit über seinen Gebrauch begrenzend. Diese Ansage hat auch gut ihr Engagement gemacht, einen alternativen Versorgungsweg zu entwickeln, der zum NCI in ihrer CRADA Anwendung von 1989 gemacht ist.

Eine andere Gruppe, die von K.C. Nicolaou von Scripps Forschungsinstitut geführt ist, hat die ganze Synthese von paclitaxel zur gleichen Zeit (im Februar 1994) als die Gruppe von Holton an der Staatlichen Universität von Florida bekannt gegeben. Holton hat behauptet, dass seine Technik als Nicolaou wegen des höheren Ertrags höher war, wohingegen Nicolaou gesagt hat, dass ihre Erträge ähnlich sein würden, wenn Holton den Ertrag an jedem Schritt statt an einem Zwischenpunkt seiner Synthese berechnet hatte.

Zurzeit verwendet die ganze paclitaxel Produktion für BMS Technologie der Pflanzenzellgärung (PCF), die von der deutschen und kanadischen Biotechnologie-Gesellschaft Phyton Biotech, Inc entwickelt ist und an ihrem Werk in Deutschland ausgeführt ist. Das fängt von einer spezifischen Zelllinie von Taxus an, die im wässrigen Medium in großen Gärungszisternen fortgepflanzt ist. Paclitaxel wird dann direkt herausgezogen, durch die Chromatographie gereinigt und durch die Kristallisierung isoliert. Im Vergleich zur Halbsynthese beseitigt PCF das Bedürfnis nach vielen gefährlichen Chemikalien und spart einen beträchtlichen Betrag der Energie.

1993, wie man zusammenfallend entdeckte, wurde taxol in einem kürzlich beschriebenen Fungus erzeugt, der in der Eibe lebt. Es ist in mehreren anderen endophytic Fungi, einschließlich Nodulisporium sylviforme, Taxis von Alternaria, Cladosporium cladosporioides MD2, Metarhizium anisopliae, Aspergillus candidus MD3, Mucor rouxianus sp seitdem gefunden worden. Chaetomella raphigera, Phyllosticta tabernaemontanae, Phomopsis, Pestalotiopsis pauciseta, Phyllosticta citricarpa, Podocarpus, Fusarium solani, Pestalotiopsis terminaliae, Pestalotiopsis breviseta, Botryodiplodia theobromae Pat. Gliocladium sp. Alternaria alternata var. monosporus, Cladosporium cladosporioides, Nigrospora sp. Pestalotiopsis versicolor und Taxomyces andreanae, die Möglichkeit der taxol Produktion durch culturing eine dieser Pilzarten öffnend.

Die anfängliche Motivation für synthetische Annäherungen an paclitaxel hat die Gelegenheit eingeschlossen, nah verwandte Zusammensetzungen zu schaffen. Tatsächlich hat diese Annäherung zur Entwicklung von docetaxel geführt.

Kürzlich ist die Anwesenheit von taxanes einschließlich paclitaxel, 10-deacetylbaccatin III, baccatin III, paclitaxel C, und 7-epipaclitaxel in den Schalen und Blättern von nussbraunen Werken berichtet worden. Die Entdeckung dieser Zusammensetzungen in Schalen, die als verworfenes Material betrachtet werden und durch viele Nahrungsmittelindustrien erzeugte Masse sind, ist von Interesse für die zukünftige Verfügbarkeit von paclitaxel.

Mechanismus der Handlung

Paclitaxel-behandelte Zellen haben Defekte im mitotic Spindel-Zusammenbau, der Chromosom-Abtrennung und der Zellabteilung. Verschieden von anderen Tubulin-Zielen-Rauschgiften wie colchicine, die microtubule Zusammenbau hemmen, stabilisiert paclitaxel das microtubule Polymer und schützt ihn vor der Zerlegung. Chromosomen sind so unfähig, eine metaphase Spindel-Konfiguration zu erreichen. Das blockiert Fortschritt von mitosis, und die verlängerte Aktivierung des mitotic Kontrollpunkts löst apoptosis oder Rückfall zum G-phase des Zellzyklus ohne Zellabteilung aus.

Die Fähigkeit von paclitaxel, Spindel-Funktion zu hemmen, wird allgemein seiner Unterdrückung der microtubule Dynamik zugeschrieben, aber neue Studien haben demonstriert, dass die Unterdrückung der Dynamik bei Konzentrationen tiefer vorkommt, als jene mitosis blockieren mussten. Bei den höheren therapeutischen Konzentrationen scheint paclitaxel, microtubule Abstand von centrosomes, ein während mitosis normalerweise aktivierter Prozess zu unterdrücken. Die verbindliche Seite für paclitaxel ist auf der Subeinheit des Betas-tubulin identifiziert worden.

Klinischer Gebrauch

Paclitaxel wird im Vereinigten Königreich für Eierstock-, Busen und Lungenkrebse und das Sarkom von Kaposi genehmigt.

Es wird in der NETTEN Leitung des Junis 2001 empfohlen, dass es für nichtkleinen Zelllungenkrebs in Patienten verwendet werden sollte, die für die heilende Behandlung, und in der ersten Linie und Behandlung der zweiten Linie des Eierstockkrebses unpassend sind. Im September 2001, NETT hat empfohlen, dass paclitaxel für die Behandlung des fortgeschrittenen Brustkrebses nach dem Misserfolg der anthracyclic Chemotherapie verfügbar sein sollte, aber dass sein Gebrauch der ersten Linie auf klinische Proben beschränkt werden sollte. Im September 2006, NETT hat empfohlen, dass paclitaxel in der adjuvant Behandlung des frühen knotenpositiven Brustkrebses nicht verwendet werden sollte.

Die Kosten zum staatlichen Gesundheitsdienst pro Patienten in frühem Brustkrebs, vier Zyklen der Behandlung annehmend, sind ungefähr 4000 £ (etwa 6000 $).

Ähnliche Zusammensetzungen

Albumin-gebundener paclitaxel (Handelsname, den Abraxane, auch genannt-paclitaxel schnappen) ist eine alternative Formulierung, wo paclitaxel zu Albumin-Nano-Partikeln gebunden wird. Viel von der klinischen Giftigkeit von paclitaxel wird mit dem Lösungsmittel Cremophor EL vereinigt, in dem es für die Übergabe aufgelöst wird.

Abraxis BioScience hat Abraxane entwickelt, in dem paclitaxel zu Albumin als ein alternativer Lieferagent zur häufig toxischen lösenden Liefermethode verpfändet wird. Das wurde von der amerikanischen Bundesbehörde zur Überwachung von Nahrungs- und Arzneimittlel im Januar 2005 für die Behandlung des Brustkrebses nach dem Misserfolg der Kombinationschemotherapie für metastatic Krankheit oder Rückfall innerhalb von sechs Monaten der adjuvant Chemotherapie genehmigt.

Der nah zusammenhängende taxane docetaxel hat einen ähnlichen Satz des klinischen Gebrauches zu paclitaxel. Es wird unter dem Namen von Taxotere auf den Markt gebracht.

Restenosis

Paclitaxel wird als ein antiproliferative Agent für die Verhinderung von restenosis (das wiederkehrende Einengen) von der Koronarthrombose stents verwendet; lokal geliefert an die Wand der Kranzarterie beschränkt ein paclitaxel Überzug das Wachstum von neointima (Narbe-Gewebe) innerhalb von stents. Rauschgift von Paclitaxel eluting hat stents angestrichen werden unter dem Handelsnamen Taxus durch in den Vereinigten Staaten Wissenschaftliches Boston verkauft.

Nebenwirkungen

Allgemeine Nebenwirkungen schließen Brechreiz und das Erbrechen, den Verlust von Appetit, Geschmackswandel, dünn gemachtem oder sprödem Haar, Schmerz in den Gelenken der Arme oder Beine ein, die zwei bis drei Tage, Änderungen in der Farbe der Nägel dauern, und in den Händen oder Zehen prickeln. Ernstere Nebenwirkungen wie das ungewöhnliche Quetschen oder die Blutung, der Schmerz/Röte/Schwellung an der Spritzenseite, Änderung in normalen Darm-Gewohnheiten seit mehr als zwei Tagen, Fieber, Kälte, Husten, Halsweh, Schwierigkeit schluckend, Schwindel, Atemnot, strenge Erschöpfung, Hautausschlag, Gesichtsspülung, weibliche Unfruchtbarkeit durch den Eierstockschaden und Brust-Schmerz können auch vorkommen. Mehrere diese Nebenwirkungen werden mit dem excipient verwendet, Cremophor EL, ein polyoxyethylated Kastoröl vereinigt. Allergien gegen Rauschgifte wie cyclosporine, teniposide und Rauschgifte, die polyoxyethylated Kastoröl enthalten, können vergrößerte Gefahr von nachteiligen Reaktionen zu paclitaxel anzeigen. Dexamethasone wird vor dem Anfang paclitaxel Behandlung gegeben, um einige der Nebenwirkungen zu lindern. Leuprolide, ein Analogon von GnRH kann Eierstockschaden gemäß Maus-Studien verhindern.

Ableitungen von paclitaxel

In den letzten Jahren ist umfassende Forschung getan worden, um eine Weise zu finden, die Nebenwirkungen von paclitaxel, durch das Ändern seiner Regierung zu lindern. DHA-paclitaxel, Parentale-Guidance-paclitaxel und Geschwulst-aktivierte Pro-Rauschgifte von Taxol erleben fortgesetzte Prüfung, und sind wirklich unterwegs zum einführen in den weit verbreiteten klinischen Gebrauch.

Pro-Targa hat paclitaxel mit docosahexaenoic Säure (DHA), einer durch Geschwulst-Zellen leicht aufgenommenen Fettsäure verbunden; der DHA-paclitaxel "scheint, cytotoxic nicht zu sein, bis das Band mit DHA innerhalb der Zelle zerspaltet wird." Der Vorteil von DHA-paclitaxel über paclitaxel ist die Fähigkeit von DHA-PACLITAXEL, viel höhere Konzentrationen von paclitaxel zu den Zellen zu tragen, die seit längeren Perioden in den Geschwulst-Zellen aufrechterhalten werden, so ihre Handlung vergrößernd. Mit der vergrößerten Tätigkeit können DHA-paclitaxel, auch bekannt als Taxoprexin, eine erfolgreichere Antwort in Krebs-Patienten haben als paclitaxel, und es kann im Stande sein, mehr Typen des Krebses zu behandeln, als paclitaxel im Stande gewesen ist zu behandeln.

Zelltherapeutik hat Parentale-Guidance-paclitaxel formuliert, die zu einem polyglutamate Polymer verpfändeter paclitaxel ist; Geschwulst-Zellen sind zu polyglutamate Polymern bedeutsam poröser als normale Zellen wegen der undichten endothelial Membranen von Geschwulst-Zellen. Parentale-Guidance-paclitaxel ist in den klinischen Gebrauch eingeführt worden und hat sich erwiesen, sehr milde Nebenwirkungen zu beginnen und viele Patienten effektiv zu behandeln, die auf die Handlung von Taxol nicht antwortend waren. Die Parentale-Guidance-paclitaxel kann ein sehr viel versprechendes Antikrebs-Rauschgift sein, weil es viel auswählender ist als paclitaxel, für die Zellen es ins Visier nimmt.

ImmunoGen hat Technologie des Geschwulst-aktivierten Pro-Rauschgifts (TAP) in den letzten Jahren eingeführt, und arbeitet jetzt, um diese Technologie auf paclitaxel anzuwenden. Geschwulst-aktivierte Taxol Pro-Rauschgifte werden für das genaue Zielen durch die Handlung eines monoclonal Antikörpers entworfen, der zu bestimmten Zellen sehr spezifisch ist. Geschwulst-aktivierte Taxol Pro-Rauschgift-Forschung, schreitet und in Mäusen fort, der "mit Sitz in taxane KLAPS hat völlig menschlichen Tumor xenografts an nichttoxischen Dosen ausgerottet."

ANG1005 wird aus einem Molekül genannten mit drei Molekülen von paclitaxel angeschlossenen angiopep-2 eines peptide zusammengesetzt. Es sind in der Phase I klinische Proben für einige Typen des Krebses.

Forschungsgebrauch

Beiseite von seinem direkten klinischen Gebrauch wird paclitaxel umfassend in der biologischen und biomedizinischen Forschung als ein microtubule Ausgleicher verwendet. In Vitro-Feinproben, die microtubules wie Motility-Feinproben einschließen, verlassen sich allgemein auf paclitaxel, um microtubule Integrität ohne die verschiedenen nucleating Faktoren und anderen in der Zelle gefundenen Stabilisierungselemente aufrechtzuerhalten. Zum Beispiel wird es für in vitro Tests von Rauschgiften verwendet, die zum Ziel haben, das Verhalten von microtubule Motorproteinen, oder für Studien von Mutationsmotorproteinen zu verändern. Paclitaxel wird manchmal für in Vivo-Studien ebenso verwendet; es kann gefüttert, um Organismen wie Taufliegen zu prüfen, oder in individuelle Zellen eingespritzt werden, um microtubule Zerlegung zu hemmen oder die Zahl von microtubules in der Zelle zu steigern. Paclitaxel veranlasst remyelination in einer demyelinating Maus in vivo und hemmt hPAD2 in vitro, obwohl sein Methyl ester Seitenkette nicht getan hat. Angiotech Pharmaceuticals Inc. hat Phase II klinische Proben 1999 als eine Behandlung der multiplen Sklerose, aber 2002 begonnen, hat berichtet, dass die Ergebnisse keine statistische Bedeutung gezeigt haben.

Biosynthese und biocatalysis

Der synthetische Kernweg ist über einen terpenoid Pfad, dessen Teile in Produktionsbeanspruchungen von E.coli und Hefe erfolgreich umgepflanzt worden sind.

Nomenklatur

Die Nomenklatur für paclitaxel wird auf einem tetracyclic (heptadecane) 17-Kohlenstoff-Skelett strukturiert. Es gibt insgesamt 11 stereocenters. Der aktive stereoisomer ist (-)-paclitaxel (gezeigt hier).

Zusätzliche Images

Die Image:Taxol.jpg|Space-Füllung des Modells von paclitaxel

Molekül-Modell von Image:Taxol.gif|Rotated paclitaxel

Image:Paclitaxel JMolBiol 2001 1045.jpg|Crystal Struktur von paclitaxel.

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Links

• Taxol hat zu Proteinen im PDB gebunden
• NCI Rauschgift-Informationszusammenfassung für Patienten.
• NCI Rauschgift-Wörterbuch-Definition
• Molekül des Monats: TAXOL durch Neil Edwards, Universität Bristols.
• Ein Märchen von Taxol von der staatlichen Universität von Florida.
• Anzatax / Paclitaxel Virtuelles Krebs-Zentrum
• Amerikanische nationale Bibliothek der Medizin: Rauschgift-Informationsportal - Paclitaxel