Aconitine ist ein Toxin, das vom Werk von Aconitum, auch bekannt als dem Helm des Teufels oder monkshood erzeugt ist. Monkshood ist dafür toxische Eigenschaften sehr notorisch. In China wird aconitine auch als eine Kräutermedizin gegen Schmerz verwendet.

Aconitine ist auch bekannt als die Königin von Giften; der König, der Arsen ist.

Geschichte

Die Geschichte geht, den den gefräßigen Wolf Ferris in den himmlischen Bereich von Thor, einem mächtigen Gott gleiten lassen hat, und eine Verwüstung im Königreich verursacht hat. Thor selbst hat mit Ferris gekämpft, der einen Pakt mit einer giftigen Viper Joermungan gemacht hat. Es ist ein berühmter Kampf geworden, in dem die Viper gestorben ist, aber Thor hat den toxischen Atem der Schlange ausgeatmet und ist auch gestorben.

Der Sohn von Thor Widar war wütend und hat übernatürliche Mächte bekommen. Mit diesen Mächten hat er den Wolf mit einem Gotteshacken im Herzen getötet. Das Blut des Wolfs, der ringsherum und Thorhood bespritzt ist, hat gesprossen. Die Rache von Widar, war von diesem Tag auf Thorhood spreaded tot und Bestechung unter dem Wolf süß. Das Werk Thorhood ist jetzt als Monkshood oder das Verderben des Wolfs bekannt.

Später war monkshood als eine Zutat für Hexe-Salbe bekannt. Die Hexe hat sich und den Besen mit dieser Salbe geschmiert, so waren sie bereit zu fliegen. Das wurde wahrscheinlich durch die halluzinogene Wirkung dieses Krauts verursacht, so haben die Hexen wirklich geglaubt, dass sie geflogen sind.

In der Altertümlichkeit wurde das Gift vom monkhood, aconitine, verwendet, um giftige Pfeil-Argumente für die Jagd und in Kriegen anzubringen.

Gebrauch

Aconitine wurde vorher als ein Fiebermittel verwendet und schmerzlindernd und hat noch eine beschränkte Anwendung in der Kräutermedizin, obwohl der schmale therapeutische Index das Rechnen passender Dosierung schwierig macht.

Struktur und Reaktionsfähigkeit

Der systematische Name von Aconitine ist (1α, 3α, 6α, 14α, 15α, 16β) -8-acetyloxy-20-ethyl-3,13,15-trihydroxy-1,6-16-trimethoxy-4 - (methoxymethyl) aconitanyl-14-benzoate. Es hat die chemische Formel CHNO und ein Molekulargewicht von 645274 g/mol. Aconitine gehört der Familie von aconitum Alkaloiden und ist in Wasser kaum auflösbar. Im Gegenteil sind organische Lösungsmittel wie Chloroform oder diethyl Äther sehr verwendbar. Aconitine ist auch in Mischungen von Alkohol und Wasser auflösbar, wenn die Konzentration von Alkohol hoch genug ist.

Aconitine ist wegen verschiedener reaktiver Gruppen sehr toxisch. Der Stickstoff in einer der sechs-membered Ringstruktur kann Salze und Ionen leicht bilden. Das verwandelt das Molekül in eine Struktur mit der hohen verbindlichen Sympathie für polare und lipophilic Strukturen (wie Zellmembranen und Empfänger) und macht es möglich für das Molekül, die Blutgehirnbarriere zu passieren. Die acetoxyl Gruppe an der c8 Position kann von einer methoxy Gruppe sogleich ersetzt werden, wenn sie aconitine im Methanol heizt, um 8 deacetyl 8 o Methyl-Ableitungen zu erzeugen. Wenn aconitine in seinem trockenen Staat geheizt wird, erlebt er einen pyrolysis, um pyroaconitine ((1α, 3α, 6α, 14α, 16β) -20-Ethyl-3,13-dihydroxy-1,6,16-trimethoxy-4 - (methoxymethyl)-15-oxoaconitan-14-yl benzoate) mit der chemischen Formel CHNO zu bilden.

Synthese

Aconitine wird vom aconitum Werk über die terpenoid Biosynthese von mevalonic Säure dass polymerizes nachfolgend auf phosphorylation synthetisiert.

Mechanismus der Handlung

Aconitine kann mit den von der Stromspannung abhängigen Natriumsion-Kanälen aufeinander wirken. Diese Natriumskanäle werden in der Membran von Zellen in erregbaren Geweben, wie Muskeln und Neurone gebunden. Die Kanäle sind für Natriumsionen hoch auswählend. Sie öffnen sich sehr schnell, um die Membran zu depolarisieren, und in der Nähe davon polarisieren die Membran wieder.

Aconitine bindet zum Empfänger am neurotoxin verbindliche Seite 2 auf der Alpha-Subeinheit des Kanalproteins. Diese Schwergängigkeit läuft auf einen Natriumsion-Kanal hinaus, der offen länger bleibt. Aconitine unterdrückt die Conformational-Änderung im Natriumsion-Kanal vom aktiven Staat bis den untätigen Staat. Die Membran bleibt depolarisiert wegen des unveränderlichen Natriumszulaufs. Infolgedessen kann die Membran nicht wiederpolarisiert werden. Die Schwergängigkeit von aconitine zum Kanal führt auch zum Kanal, um Angleichung vom untätigen Staat bis den aktiven Staat an einer negativeren Stromspannung zu ändern.

In Neuronen vergrößert aconitine die Durchdringbarkeit der Membran für Natriumsionen, auf einen riesigen Natriumszulauf auf das axon Terminal hinauslaufend. Infolgedessen depolarisiert die Membran schnell.

Wegen der starken Depolarisation nimmt die Durchdringbarkeit der Membran für Kalium-Ionen schnell zu, auf ein Kalium-refflux hinauslaufend, um die positive Anklage aus der Zelle zu veröffentlichen. Nicht nur nehmen die Durchdringbarkeit für Kalium-Ionen sondern auch die Durchdringbarkeit für Kalzium-Ionen infolge der Depolarisation der Membran zu. Ein Kalzium-Zulauf findet statt. Die Zunahme der Kalzium-Konzentration in der Zelle stimuliert die Ausgabe von neurotransmitter Azetylcholin in die Synaptic-Spalte. Azetylcholin bindet zu Azetylcholin-Empfängern an der postsynaptic Membran, um die Natriumskanäle dort zu öffnen, ein neues Handlungspotenzial erzeugend.

Die Forschung mit der Nerven-Hemidiaphragm Maus-Muskelvorbereitung zeigt das bei niedrigen Konzentrationen an (. Handlungspotenziale werden öfter bei dieser Konzentration erzeugt.

Bei der höheren Konzentration vermindert (0,3-3microM) aconitine die elektrisch herbeigerufene Azetylcholin-Ausgabe, auf eine Abnahme auf die Muskelspannung hinauslaufend.

Bei der hohen Konzentration (0,3-30 microM) sind die Natriumsion-Kanäle ständig activaed, die Übertragung von Handlungspotenzialen wird unterdrückt, zu nichterregbaren Zielzellen führend, oder lähmen.

Metabolismus

Aconitine ist metabolized durch cytochrome P450 isozymes (CYPs).

Es hat eine Forschung 2011 in China zum eingehenden gegeben untersuchen den CYPs, der am aconitine Metabolismus in der menschlichen Leber microsomes beteiligt ist. Es ist geschätzt worden, dass mehr als 90 Prozent des zurzeit verfügbaren menschlichen Rauschgift-Metabolismus acht Hauptenzymen (CYP 1A2, 2C9, 2C8, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, 3A5) zugeschrieben werden können. Die Forscher haben recombinants dieser acht verschiedenen CYPs verwendet und haben ihn mit aconitine ausgebrütet. Um den Metabolismus-Pfad zu beginnen, war die Anwesenheit von NADPH erforderlich.

Sechs CYP-vermittelte metabolites (M1-M6) wurden durch die Flüssigchromatographie gefunden, diese sechs metabolites wurden durch die Massenspektrometrie charakterisiert. Die sechs metabolites und die beteiligten Enzyme werden im folgenden Tisch zusammengefasst:

Auswählende Hemmstoffe, wo verwendet, den beteiligten CYPs im aconitine Metabolismus zu bestimmen. Die Ergebnisse zeigen an, dass aconitine hauptsächlich metabolized durch CYP3A4, 3A5 und 2D6 war. CYP2C8 und 2C9 hatte eine geringe Rolle zum aconitine Metabolismus, wohingegen CYP1A2, 2E1 und 2C19 nicht erzeugt jeder aconitine metabolites überhaupt getan hat. Die vorgeschlagenen metabolischen Pfade von aconitine in der menschlichen Leber microsomes und dem dazu beteiligten CYPs werden im Tisch oben zusammengefasst.

Toxische Effekten

Aconitine hat verschiedene toxische Effekten. Die toxischen Effekten sind in einer Vielfalt von verschiedenen Testtieren, einschließlich Säugetiere (Hund, Katze und Meerschweinchen), Nagetiere (Maus, Ratte und Kaninchen), Frösche und Tauben geprüft worden. Abhängig vom Weg der Aussetzung waren die beobachteten toxischen Effekten: Lokale betäubende Wirkung, Diarrhöe, Konvulsionen, arrhythmias oder Tod, sieht Tabelle 2 für mehr Details.

Gemäß einer Rezension von verschiedenen Berichten der Akonit-Vergiftung in Menschen wurden die folgenden klinischen Eigenschaften beobachtet:

• Neurologisch: paresthesia und Taubheit des Gesichtes, perioral Gebiet und vier Glieder; Muskelschwäche in vier Gliedern;
• Kardiovaskulär: hypotension, Herzklopfen, Brust-Schmerz, bradycardia, Kurve tachycardia, ventrikulärer ectopics, ventrikulärer arrhythmias und junctional Rhythmus;
• Ventrikulärer arrhythmias;
• Gastrointestinal: Brechreiz, das Erbrechen, der Unterleibsschmerz und die Diarrhöe;
• Andere: Schwindel, Hyperventilation, das Schwitzen, Schwierigkeit, Verwirrung, Kopfweh und lacrimation zu atmen.

Fortschritt von Symptomen: Die ersten Symptome von der Aconitine-Vergiftung erscheinen etwa 20 Minuten zu 2 Stunden nach der mündlichen Aufnahme und schließen paraesthesia, das Schwitzen und den Brechreiz ein. Das führt zum strengen Erbrechen, der kolikartigen Diarrhöe, dem intensiven Schmerz und dann der Lähmung der Skelettmuskeln. Im Anschluss an den Anfall von lebensbedrohlichem arrhythmia, einschließlich ventrikulären tachycardia und ventrikulären fibrillation, kommt Tod schließlich infolge Atmungslähmung oder Herzstillstand vor.

Tödliche Dosis

LD50 Werte für Mäuse sind 1 Mg/Kg mündlich, 0.100 Mg/Kg intravenös, 0.270 Mg/Kg intraperitoneally und 0.270 Mg/Kg subkutan. Die niedrigste veröffentlichte tödliche Dosis (LDLo) für Mäuse ist 1 Mg/Kg mündlich und 0.100 Mg/Kg intraperitoneally. Die niedrigste veröffentlichte toxische Dosis (TDLo) für Mäuse ist 0.0549 Mg/Kg subkutan.

Der LD50 Wert für Ratten ist 0.064 Mg/Kg intraveneously. Der LDLo für Ratten ist 0.040 Mg/Kg intravenös und 0.250 Mg/Kg intraperitoneally. Der TDLo für Ratten ist 0.040 Mg/Kg parenterally.

Für eine Übersicht von mehr Testtierergebnissen (LD50, LDLo und TDLo) sieh den folgenden Tisch.

• bemerken Sie, dass LD tödliche Dosis bedeutet, töten 50 Prozent; LDLo bedeutet niedrigste veröffentlichte tödliche Dosis; TDLo bedeutet niedrigste veröffentlichte toxische Dosis

Für Menschen wurde die niedrigste veröffentlichte mündliche tödliche Dosis von 28 Mg/Kg 1969 berichtet, aber kürzlich (2009) ist eine mündliche tödliche Dosis von nur 29 µg/kg ebenso berichtet worden.

Diagnose und Behandlung

Für die Analyse der Alkaloide von Aconitum in biologischen Mustern wie Blut, Serum und Urin, sind mehrere GC-MS Methoden beschrieben worden. Diese verwenden eine Vielfalt von Förderungsverfahren, die von derivatisation zu ihren trimethylsilyl Ableitungen gefolgt sind. Neu empfindlich [LC-MS|HPLC-MS]] sind Methoden ebenso entwickelt, gewöhnlich durch die SPE Reinigung der Probe vorangegangen worden.

berichtet hat, ist das antiarrhythimic Rauschgift lidocaine eine wirksame Behandlung der Aconitine-Vergiftung eines Patienten gewesen. Die Tatsache in Betracht zu ziehen, dass aconitine als ein agonist des Natriumskanalempfängers, antiarrhythmic Agenten handelt, die den Natriumskanal blockieren (die Klassifikation I von Vaughan-Williams) könnte die erste Wahl für die Therapie von veranlasstem arrhythmias von aconitine sein.

Tierversuche haben gezeigt, dass die Sterblichkeit von aconitine durch tetrodotoxin gesenkt wird. Die toxischen Effekten von aconitine wurden durch tetrodotoxin wahrscheinlich wegen ihrer gegenseitigen gegnerischen Wirkung auf erregbare Membranen verdünnt.

Auch Paeoniflorin scheint, eine entgiftende Wirkung auf die akute Giftigkeit von aconitine in Testtieren zu haben. Das kann sich aus Wechseln des pharmacokinetic Verhaltens von aconitine in den Tieren wegen der pharmacokinetic Wechselwirkung zwischen aconitine und paeoniflorin ergeben.

Berühmter Poisonings

Aconitine war das Gift, das von George Henry Lamson 1881 verwendet ist, um seinen Schwager zu ermorden, um ein Erbe zu sichern. Lamson hatte über aconitine als ein medizinischer Student von Professor Robert Christison erfahren, der gelehrt hatte, dass es unfeststellbar war — aber Gerichtsmedizin hatte sich seit den Studententagen von Lamson verbessert.

Aconitine wurde auch berühmt durch seinen Gebrauch im 1891-Geschichte-Verbrechen von Herrn Arthur Savile von Oskar Wilde gemacht. Akonit spielt auch eine prominente Rolle in Ulysses von James Joyce, in dem der Vater der Hauptfigur Leopold Bloom Pastillen der Chemikalie verwendet hat, um Selbstmord zu begehen.

1953 wurde aconitine von einem sowjetischen Biochemiker und Gift-Entwickler Grigory Mairanovsky in Experimenten mit Gefangenen im NKVD heimlichen Laboratorium in Moskau verwendet. Er hat zugelassen, ungefähr 10 Menschen zu töten, die das Gift verwenden.

2004 ist kanadischer Schauspieler Andre Noble von Aconitine-Vergiftung gestorben. Er hat zufällig einen monkshood gegessen, während er auf einer Wanderung mit seiner Tante im Neufundland war.

2009 hat Lakhvir Singh von Feltham, das westliche London, aconitine verwendet, um das Essen ihres Ex-Geliebten zu vergiften (wer infolge der Vergiftung gestorben ist), und seine aktuelle Verlobte. Singh hat eine lebenslängliche Freiheitsstrafe für den Mord erhalten.

Es wurde von Merlin in der Fernsehreihe (Jahreszeit 4 Episode 6) verwendet, um zu versuchen, Arthur während unter dem negativen Einfluss eines Entzückens zu vergiften.