Chlorpromazine

Chlorpromazine (als chlorpromazine Hydrochlorid, abgekürzter CPZ; auf den Markt gebracht in den Vereinigten Staaten als Thorazine und anderswohin als Largactil) ist ein typischer antipsychotischer. Zuerst synthetisiert am 11. Dezember 1950 war chlorpromazine das erste Rauschgift, das mit der spezifischen antipsychotischen Handlung entwickelt ist, und würde als der Prototyp für die phenothiazine Klasse von Rauschgiften dienen, die später gewachsen sind, um mehrere andere Agenten zu umfassen. Die Einführung von chlorpromazine in den klinischen Gebrauch ist als der einzelne größte Fortschritt in der psychiatrischen Sorge beschrieben worden, drastisch die Prognose von Patienten in psychiatrischen Krankenhäusern weltweit verbessernd; die Verfügbarkeit von antipsychotischen Rauschgiften hat unterschiedslosen Gebrauch des Elektroschocks und psychosurgery verkürzt, und war eine der treibenden Kräfte hinter der deinstitutionalization Bewegung.

Chlorpromazine arbeitet an einer Vielfalt von Empfängern im Zentralnervensystem, anticholinergic, antidopaminergic, antihistaminic, und den schwachen antiadrenergic Effekten erzeugend. Sowohl die klinischen Anzeigen als auch das Nebenwirkungsprofil von CPZ werden durch diese breite Handlung bestimmt: Seine anticholinergic Eigenschaften verursachen Verstopfung, Sedierung und hypotension, und Hilfe erleichtert Brechreiz. Es hat auch anxiolytic (Angst-Erleichterung) Eigenschaften. Seine antidopaminergic Eigenschaften können extrapyramidal Symptome wie akathisia verursachen (Zappelei, auch bekannt als 'largactil Schlurfen', wohin der Patient fast ständig spazieren geht, trotz, zu haben, um wegen der obligatorischen Beschränkung nirgends zu gehen, und kleine, schlurfende Schritte macht), und dystonia. Wie man bekannt, verursacht es tardive dyskinesia, der irreversibel sein kann. In den letzten Jahren ist chlorpromazine durch die neueren atypischen antipsychotics größtenteils ersetzt worden, die gewöhnlich besser geduldet werden, und sein Gebrauch jetzt auf weniger Anzeigen eingeschränkt wird. In akuten Einstellungen wird es häufig als ein Sirup verwaltet, der einen schnelleren Anfall der Handlung hat als Blöcke, und auch durch die intramuskuläre Einspritzung gegeben werden kann. IV Regierung ist sehr irritierend und wird nicht empfohlen; sein Gebrauch wird auf strengen Schluckauf, Chirurgie und Wundstarrkrampf beschränkt.

Geschichte

1933 hat die französische pharmazeutische Gesellschaft Laboratoires Rhône-Poulenc begonnen, nach neuen Antihistaminika zu suchen. 1947 hat es promethazine, eine phenothiazine Ableitung synthetisiert, die, wie man fand, ausgesprochenere beruhigende und antihistaminic Effekten hatte als frühere Rauschgifte. Ein Jahr später hat der französische Chirurg Pierre Huguenard promethazine zusammen mit pethidine als ein Teil eines lytic Cocktails verwendet, um Entspannung und Teilnahmslosigkeit in chirurgischen Patienten zu veranlassen. Ein anderer Chirurg, Henri Laborit, hat geglaubt, dass die Zusammensetzung das Zentralnervensystem durch das Verursachen 'künstlichen Winterschlafs' stabilisiert hat, und diesen Staat als 'Sedierung ohne Narkose' beschrieben hat. Er hat Rhône-Poulenc vorgeschlagen, dass sie eine Zusammensetzung mit besseren Stabilisierungseigenschaften entwickeln. Der Chemiker Paul Charpentier hat eine Reihe von Zusammensetzungen erzeugt und hat diejenige mit der am wenigsten peripherischen Tätigkeit, bekannt als RP4560 oder chlorpromazine am 11. Dezember 1950 ausgewählt. Simone Courvoisier hat Verhaltenstests geführt und hat gefunden, dass chlorpromazine Teilnahmslosigkeit gegenüber aversive Stimuli in Ratten erzeugt hat. Chlorpromazine wurde verteilt, um Ärzten zwischen April und August 1951 zu prüfen. Laborit trialled die Medizin auf im Militär-Krankenhaus von Val de-Grâce in Paris, damit als eine betäubende Boosterrakete in intravenösen Dosen von 50 bis 100 Mg auf Chirurgie-Patienten und es als das beste Rauschgift bis heute im Beruhigen und Reduzieren des Stoßes, mit dem Patient-Bericht verbessert bestätigend, gut später seiend. Er hat auch seine hypothermic Wirkung bemerkt und hat vorgeschlagen, dass es künstlichen Winterschlaf veranlassen kann. Laborit hat gedacht, dass das dem Körper erlauben würde, Hauptchirurgie durch das Reduzieren des Stoßes, eine neuartige Idee zurzeit besser zu dulden. Bekannt umgangssprachlich als das "Rauschgift von Laborit" wurde chlorpromazine auf den Markt 1953 von Rhône-Poulenc veröffentlicht und der Handelsname Largactil gegeben, ist groß "breit" und acti* "Tätigkeit zurückzuführen gewesen.

Als er

gleich weitergemacht hat, hat Laborit in Betracht gezogen, ob chlorpromazine eine Rolle in Betriebspatienten mit strengen Brandwunden, dem Phänomen von Raynaud oder psychiatrischen Unordnungen haben kann. An der Villejuif Nervenklinik im November 1951 haben er und Montassut eine intravenöse Dosis dem Psychiater Cornelio Quarti verwaltet, der als ein Freiwilliger handelte. Quarti hat die Teilnahmslosigkeit bemerkt, aber ist nach dem Bekommen bis dazu in Ohnmacht gefallen gehen zur Toilette, und so weitere Prüfung wurde unterbrochen. Trotzdem hat Laborit fortgesetzt zu bedrängen, wegen in psychiatrischen Patienten während Anfangs 1952 zu prüfen. Psychiater haben sich am Anfang gesträubt, aber am 19. Januar 1952 wurde es (neben pethidine, penthothal und ECT) Jacques Lh. ein 24-jähriger manischer Patient verwaltet, der drastisch geantwortet hat, und nach drei Wochen entlassen wurde, die 855 Mg des Rauschgifts insgesamt erhalten haben.

Pierre Deniker hatte über die Arbeit von Laborit von seinem Bruder im Gesetz gehört, der ein Chirurg und bestellter chlorpromazine für eine klinische Probe an der Hôpital Sainte-Anne in Paris war, wo er der Dienstchef von Männern war. Zusammen mit dem Direktor des Krankenhauses, Professor Jean Delay, haben sie zuerst klinische Probe 1952 veröffentlicht, in der sie 38 psychotische Patienten mit täglichen Einspritzungen von chlorpromazine ohne den Gebrauch anderer beruhigender Agenten behandelt haben. Die Antwort war dramatisch; die Behandlung mit chlorpromazine hat einfache Sedierung mit Patienten übertroffen, die Verbesserungen im Denken und emotionalen Verhalten zeigen. Sie haben auch gefunden, dass Dosen höher als diejenigen, die von Laborit verwendet sind, erforderlich waren, Patienten 75-100 Mg täglich gebend.

Deniker hat dann Amerika besucht, wo die Veröffentlichung ihrer Arbeit die amerikanische psychiatrische Gemeinschaft alarmiert hat, dass die neue Behandlung einen echten Durchbruch vertreten könnte. Heinz Lehmann vom Verdun Protestantischen Krankenhaus in Montreal trialled es in 70 Patienten und hat auch seine bemerkenswerten Effekten mit den Symptomen von Patienten bemerkt, die sich nach vielen Jahren der unbeugsamen Psychose auflösen. Vor 1954 wurde chlorpromazine in den Vereinigten Staaten verwendet, um Schizophrenie, Manie, psychomotorische Aufregung und andere psychotische Unordnungen zu behandeln.

Rhône-Poulenc hat chlorpromazine Smith Kline & Franzosen (heutiger GlaxoSmithKline) 1953 lizenziert. 1955 wurde es in den Vereinigten Staaten für die Behandlung von emesis (das Erbrechen) genehmigt. Die Wirkung dieses Rauschgifts im Leeren psychiatrischer Krankenhäuser ist im Vergleich zu diesem von Penicillin und ansteckenden Krankheiten gewesen. Aber die Beliebtheit des Rauschgifts ist vom Ende der 1960er Jahre gefallen, als neuere Rauschgifte auf der Szene gekommen sind. Von chlorpromazine wurden mehrere andere ähnliche antipsychotics entwickelt. Es hat auch zur Entdeckung von Antidepressiven geführt.

Chlorpromazine hat größtenteils Elektroschock, psychosurgery, und Insulin-Schocktherapie ersetzt. Vor 1964 hatten ungefähr 50 Millionen Menschen weltweit es genommen. Die Entwicklung und der Gebrauch von antipsychotischen Rauschgiften wie chlorpromazine waren eine der Kräfte, die deinstitutionalization, die systematische Eliminierung von Leuten mit strenger geistiger Krankheit von Einrichtungen wie psychiatrische Krankenhäuser und ihre Wiedervereinigung in die Gemeinschaft angetrieben haben. 1955 gab es 558,922 Residentpatienten im amerikanischen Staat und der Grafschaft psychiatrische Krankenhäuser. Vor 1970 ist die Zahl 337,619 gefallen; durch 1980 bis 150,000, und vor 1990 zwischen 110,000 und 120,000 Patienten.

Chlorpromazine, im weit verbreiteten Gebrauch seit 50 Jahren, bleibt ein "Abrisspunkt"-Rauschgift in der Behandlung der Schizophrenie, ein wirksames Rauschgift obwohl nicht vollkommen. Die Verhältniskräfte oder Stärken anderen antipsychotics werden häufig aufgereiht oder gegen chlorpromazine in Aliquoten von 100 Mg gemessen, hat chlorpromazine Entsprechungen oder CPZE genannt.

Anzeigen

Chlorpromazine wird als eine niedrige Stärke typisch antipsychotisch klassifiziert, und in der Vergangenheit wurde in der Behandlung sowohl von akuten als auch von chronischen Psychosen, einschließlich Schizophrenie und der manischen Phase der bipolar Unordnung sowie Amphetamin-veranlassten Psychosen verwendet. Niedrige Stärke antipsychotics hat mehr anticholinergic Nebenwirkungen wie trockener Mund, Sedierung und Verstopfung und niedrigere Raten von extrapyramidal Nebenwirkungen, während hohe Stärke antipsychotics (wie haloperidol) das Rückprofil hat.

Der Gebrauch von chlorpromazine und anderem typischem antipsychotics ist von der neueren Generation von atypischen antipsychotics größtenteils ersetzt worden, die allgemein besser geduldet werden. Die neue globale Rezension von Daten unterstützt seine Wirksamkeit als ein antipsychotischer.

Chlorpromazine ist auch in porphyria und als ein Teil der Wundstarrkrampf-Behandlung verwendet worden. Es wird noch für das kurzfristige Management der strengen Angst und aggressiven Episoden empfohlen. Widerstandsfähiger und strenger Schluckauf, strenger nausea/emesis und das vorbetäubende Bedingen sind anderer Gebrauch. Symptome vom Delirium in medizinisch hospitalisierten AIDS-Patienten sind mit niedrigen Dosen von chlorpromazine effektiv behandelt worden.

Umstrittener Gebrauch außer Etikett

Chlorpromazine wird gelegentlich außer Etikett für die Behandlung der strengen Migräne verwendet. Es ist häufig besonders in einer Linderungseinstellung, die in kleinen Dosen verwendet ist, um den Brechreiz zu verbessern, auf den opioid-behandelte Krebs-Patienten stoßen und die schmerzlindernde Handlung des gegebenen opioids zu verstärken und zu verlängern. Es bleibt umstritten, ob chlorpromazine seine eigenen schmerzlindernden Eigenschaften hat. Schmerzlindernde Eigenschaften können sich aus einer Haupthandlung auf dem hypothalamus ergeben; der Patient kann Schmerz viel weniger fühlen als vorher. Andere Mechanismen können eine Wechselwirkung mit opioid Empfängern zentral und/oder im Rückenmark sein. Einige Experten sagen sogar, dass chlorpromazine, wie anderer phenothiazines, sogar antischmerzlindernde Eigenschaften haben kann.

Wie man

gezeigt hat, ist Chlorpromazine (Thorazine) die wirksamste Substanz gegen menschliche Infektion durch die gehirnessende Amöbe gewesen. Eine Studie hat aufgehört: "Chlorpromazine hatte die beste therapeutische Tätigkeit gegen Naegleria fowleri in vitro und in vivo. Deshalb kann es ein nützlicherer therapeutischer Agent für die Behandlung von primärem amöbischem meningoencephalitis sein als amphotericin B."

In Deutschland, chlorpromazine trägt noch Etikett-Anzeigen für Schlaflosigkeit und strengen pruritus, sowie Voranästhesie.

Tiergebrauch

Chlorpromazine wird für den Tiergebrauch nicht eingeschrieben, aber kann gesetzlich von Tierärzten für den Tiergebrauch vorgeschrieben werden. Es wird in erster Linie als ein Antiemetikum in Hunden und Katzen verwendet, und es wird allgemein verwendet, um Brechreiz in Tieren zu vermindern, die für andere allgemeine Antiemetika zu jung sind. Es wird auch manchmal als ein Vornarkosemittel und Muskelrelaxans in Vieh, Schwein, Schafen und Ziegen verwendet. Es wird allgemein für den Gebrauch mit Pferden wegen eines hohen Vorkommens der Ataxie kontraindiziert und hat mentation verändert. Sein Gebrauch in nahrungsmittelerzeugenden Tieren ist in der EU gemäß der Bestimmung 2377/90 des Rats verboten worden.

Nachteilige Effekten

Die Hauptnebenwirkungen von chlorpromazine sind wegen seiner anticholinergic Eigenschaften; diese Effekten überschatten und, wirken einigermaßen, den extrapyramidal Nebenwirkungen entgegen, die für viele früh Generation antipsychotics typisch sind. Diese schließen Sedierung, verunglimpfte Rede, trockenen Mund, Verstopfung, Harnretention und das mögliche Senken der Beschlagnahme-Schwelle ein. Appetit kann mit der resultierenden Gewichtszunahme vergrößert werden, und Traubenzucker-Toleranz kann verschlechtert werden. Es senkt Blutdruck mit Begleitschwindel. Gedächtnisschwund und Amnesie sind auch berichtet worden. Chlorpromazine, der beruhigende Effekten hat, wird Schlaf-Zeit, wenn gegeben, an hohen Dosen vergrößern, oder wenn zuerst verwaltet, obwohl sich Toleranz gewöhnlich entwickelt. Schlaf-Zyklen oder REM-Schlaf werden durch antipsychotics nicht verändert.

Reaktionen von Dermatological werden oft beobachtet. Tatsächlich werden drei Typen von Hautunordnungen beobachtet: Hyperempfindlichkeitsreaktion, setzen Sie sich mit Hautentzündung und Lichtempfindlichkeit in Verbindung. Während der langfristigen Therapie von schizophrenen Patienten kann chlorpromazine anomale Pigmentation der Haut veranlassen. Das kann als grau-blaue Pigmentation in zum Sonnenlicht ausgestellten Gebieten manifestiert werden.

Es gibt nachteilige Effekten auf das Fortpflanzungssystem. Wie man bekannt, verursachen Phenothiazines hyperprolactinaemia, der amenorrhea, Beendigung der normalen zyklischen Eierstockfunktion, Verlust von Libido, gelegentlichem hirsutism, falschen positiven Schwangerschaft-Tests und langfristiger Gefahr von osteoporosis in Frauen führt. Die Effekten von hyperprolactinemia in Männern sind gynaecomastia, Laktation, Machtlosigkeit, Verlust der Libido und hypospermatogenesis. Diese antipsychotics haben bedeutende Effekten auf gonadal Hormone einschließlich bedeutsam niedrigerer Ebenen von estradiol und Progesteron in Frauen, wohingegen Männer bedeutsam niedrigere Ebenen des Testosterons und DHEA zeigen, wenn sie antipsychotische Rauschgift-Behandlung im Vergleich zu Steuerungen erleben. Gemäß einer Studie der Effekten auf das Fortpflanzungssystem in mit chlorpromazine behandelten Ratten gab es bedeutende Abnahmen im Gewicht des Hodens, des Nebenhodens, zukunftsträchtigen vesicles und der Prostata. Das wurde durch einen Niedergang in Sperma motility, Sperma-Zählungen, Lebensfähigkeit und Serum-Niveaus des Testosterons in chlorpromazine Ratten im Vergleich zu Kontrollratten begleitet. Es ist berichtet worden, dass eine Änderung entweder im Absoluten oder in Verhältnisgewicht eines Organs nach einer Chemikalie verwaltet wird, ist eine Anzeige der toxischen Wirkung der Chemikalie. Deshalb hat die beobachtete Änderung im Verhältnisgewicht des Hodens und der anderen zusätzlichen Fortpflanzungsorgane in Ratten mit chlorpromazine behandelt zeigt an, dass das Rauschgift für diese Organe mindestens während der Periode von Behandlungen toxisch sein könnte. Außerdem wurden die Gewichte der Niere, des Herzens, der Leber und der Nebennieren dieser behandelten Ratten sowohl während der Regierung des Rauschgifts als auch Wiederherstellungsperioden nicht betroffen, darauf hinweisend, dass das Rauschgift für diese Organe nicht toxisch ist.

Antipsychotische Rauschgifte können priapism, eine pathologisch anhaltende und schmerzhafte penile Errichtung verursachen, die gewöhnlich mit dem sexuellen Wunsch oder Umgang unverbunden ist. Obwohl diese Wirkung selten ist, ist es eine potenziell ernste Komplikation, die zu dauerhafter Machtlosigkeit und anderen ernsten Komplikationen führen kann.

Sogar therapeutisch niedrige Dosen können Beschlagnahmen in empfindlichen Patienten, wie diejenigen mit einer anomal niedrig genetisch bestimmten Beschlagnahme-Schwelle, vermutlich durch das Senken der Beschlagnahme-Schwelle auslösen. Das Vorkommen der ersten grundlosen Beschlagnahme in der allgemeinen Bevölkerung ist von 0.07 bis 0.09 %, aber in Patienten hat mit allgemein verwendeten antipsychotischen Rauschgiften behandelt, die es wie verlautet von 0.1 bis 1.5 % anordnet. In der Überdosis erreicht die Gefahr 4 bis 30 %. Diese breite Veränderlichkeit unter Studien kann wegen methodologischer Unterschiede sein. Die Gefahr ist außerordentlich unter Einfluss der geerbten Beschlagnahme-Schwelle der Person, und besonders durch eine Geschichte der Fallsucht, des Gehirnschadens oder der anderen Bedingungen. Das Auslösen von Beschlagnahmen durch antipsychotische Rauschgifte wird allgemein abgestimmt, um eine von der Dosis abhängige nachteilige Wirkung zu sein.

Tardive dyskinesia und akathisia werden mit chlorpromazine weniger allgemein gesehen, als sie mit der hohen Stärke typischer antipsychotics wie haloperidol oder trifluoperazine sind, und einige Beweise darauf hinweisen, dass, mit dem konservativen Dosieren, das Vorkommen solcher Effekten für chlorpromazine mit diesem von neueren Agenten wie risperidone oder olanzapine vergleichbar sein kann.

Eine besonders strenge Nebenwirkung ist neuroleptic bösartiges Syndrom, das tödlich sein kann. Andere berichtete Nebenwirkungen, sind obwohl streng selten; diese schließen die Verminderung der Zahl von Leukozyten — verwiesen auf als leukopenia — oder, in äußersten Fällen, sogar agranulocytosis ein, der in 0.01 % von Patienten vorkommen und zu Tode über unkontrollierbare Infektionen und/oder Sepsis führen kann. Wie man auch bekannt, wächst Chlorpromazine im Auge — im späteren Hornhautstroma, der Linse und der uveal Fläche an. Weil es eine phototoxische Zusammensetzung ist, besteht das Potenzial dafür, um Zellschaden nach der leichten Aussetzung zu verursachen. Forschung bestätigt eine bedeutende Gefahr der Blindheit vom fortlaufenden Gebrauch von chlorpromazine, sowie andere optological Defekte wie Farbenblindheit und gütige Pigmentation der Hornhaut.

Effekten von Cardiotoxic von phenothiazines in der Überdosis sind diesem von tricyclic Antidepressiven ähnlich. Herzarrhythmia und offenbarer plötzlicher Tod sind mit therapeutischen Dosen von chlorpromazine vereinigt worden, jedoch sind sie seltene Fälle. Der plötzliche kardiovaskuläre Zusammenbruch ist ventrikulärem dysrhythmia zuzuschreibend. Supraventricular tachycardia kann sich auch entwickeln. Patienten auf der chlorpromazine Therapie stellen Abnormitäten auf dem electrocardiographic T und den U Wellen aus. Diese größeren Herzarrhythmias, die tödlich sind, sind eine potenzielle Gefahr sogar in Patienten ohne Herzkrankheit, die therapeutische Dosen von antipsychotischen Rauschgiften erhalten. Um die Gefahr von Herzkomplikationen Patienten zu messen, die therapeutische Dosen von phenothiazines erhalten, wird eine zukünftige klinische Probe angedeutet.

Wechselwirkungen

Chlorpromazine verstärkt die depressive Haupthandlung von Rauschgiften mit solcher Tätigkeit (wie Beruhigungsmittel, Barbitursäurepräparat, Benzodiazepines, Rauschgift, Antihistaminika, OTC Antiemetika). Es verstärkt auch die Handlungen und unerwünschten Nebenwirkungen von antihypertensive und anticholinergic Rauschgiften. Die Kombination von chlorpromazine mit anderem antipsychotics kann auf vergrößerte Hauptdepression, hypotension und extrapyramidal Nebenwirkungen hinauslaufen, aber kann die klinischen Ergebnisse der Therapie erhöhen. Das Antiwurm-Rauschgift (antihelminthic) piperazine kann extrapyramidal Nebenwirkungen verstärken. Im Allgemeinen kann der ganze antipsychotics zu Beschlagnahmen in der Kombination mit tramadol (Ultram) führen. Chlorpromazine kann die Insulin-Bedürfnisse nach diabetischen Patienten vergrößern. Chorpromazine erhöht die CNS dämpfenden Effekten von Alkohol.

Chlorpromazine ist im Stande, dextromethorphan 0-demethylation, ein auswählender Anschreiber für CYP2D6 auf eine Konzentrationsabhängiger-Weise zu hemmen. Es hemmt die katalytische Tätigkeit von cytochrome P450 isoforms. CYP2D6 Enzym ist im Metabolismus von chlorpromazine und vereinigtem antipsychotics nicht nur wichtig, aber ist auch im Metabolismus von tricyclic Antidepressiven und auswählenden serotonin Wiederauffassungsvermögen-Hemmstoffen wichtig, die Patienten mit psychiatrischen Unordnungen allgemein vorgeschrieben werden. Das kann auf bedeutende Rauschgift-Wechselwirkungen hinauslaufen, die diese Leute an einer erhöhten Gefahr für Nebenwirkungen bringen können, die durch die positiven Effekten oder Nebenwirkungen von antipsychotischen Rauschgiften selbst maskiert werden können. Deshalb, Rauschgifte, die die Enzyme hemmen, dass, wie man erwarten würde, metabolize chlorpromazine Zunahmen in der Konzentration anderer antipsychotischer Rauschgifte verursachte, die co-administered sind. Diese Zunahmen in der Konzentration können der Reihe nach zur Entwicklung von antipsychotisch veranlassten Nebenwirkungen führen, pharmacokinetic Wechselwirkungen mit anderem antipsychotics und antidepressiven Rauschgiften entwickelnd, die coadministered sind. Der Differenzialausdruck von verschiedenem CYP isoforms in spezifischen Gehirnpositionen führt zum Beschluss, dass antipsychotische Rauschgifte metabolized zu verschiedenen Produkten in verschiedenen Gebieten des Gehirns sein konnten. Die unterschiedlichen Niveaus des Ausdrucks des CYP isoforms zwischen Personen und für jede Einzelheit antipsychotisch sowie die Möglichkeit des Differenzialmetabolismus im Gehirn stellen einen möglichen Grund zur Verfügung, warum es solch eine breite Reihe von nachteiligen Effekten und therapeutischen Effekten von chlorpromazine und den anderen antipsychotischen Rauschgiften in der Bevölkerung von Patienten gibt, die zurzeit verwenden.

Da chlorpromazine die durch andere CNS dämpfende Rauschgifte erzeugte Zentralnervensystem-Depression erhöhen kann, läuft seine Regierung mit Alkohol auf vergrößerte beruhigende Effekten hinaus und hat Koordination verschlechtert. Eine Wechselwirkung zwischen phenothiazine und caffeinated Getränken ist berichtet worden. Die Hinzufügung von Kaffee oder Tee zu phenothiazine oder butyrophenone antipsychotics bildet einen jähen in vitro. Diese Entdeckung ist von anfänglicher Bedeutung gewesen, weil viele psychiatrische Patienten Kaffee oder Tee sofort nach dem Empfang des mündlichen Medikaments trinken könnten. Jedoch in Mensch-Koffein ist Gebrauch nur ein bisschen mit antipsychotischen Niveaus verbunden gewesen. Diese negativen Ergebnisse zwischen in Vitro-Studien und menschlichen epidemiologischen Studien können der Magen-Säure zuzuschreibend sein, die jeden Niederschlag umkehrt. Es bleibt noch unklar, ob das mit dem Koffein antipsychotische Niederschlag-Phänomen klinische Bedeutung hat. Die Neurophysiologie dieser Beziehung wird aus der Tatsache abgeleitet, dass cytochrome P450 CYP1A2 isoenzyme für den Metabolismus von Koffein sowie chlorpromazine verantwortlich ist, so können sie sich um den isoenzyme bewerben. Die Unterstützung dieser möglichen Konkurrenz des isoenzyme kommt aus der Beobachtung, dass hohe Dosen von Koffein Beben und ruhelose Beine verursachen können, von denen beide dafür falsch sein konnten oder veranlasste extrapyramidal Effekten von neuroleptic erschweren konnten.

Wie man

gezeigt hat, hat Chlorpromazine den menschlichen Äther gehemmt ein Gehen geht verwandtes Gen (hERG) Kalium-Kanäle. Das ist eine ernste Nebenwirkung des Rauschgifts und konnte zu Tode führen. Wenn das vorkommt, wird langes QT Syndrom (aLQTS) durch die Verlängerung des Herzhandlungspotenzials wegen eines Blocks in den Herzion-Kanälen und der verzögerten Wiederpolarisation des Herzens erworben. Patienten mit aLQTS werden zu einer höheren Chance von torsade de pointes arrhythmias und plötzlichem Herzstillstand ausgestellt.

Chlorpromazine ist notorisch, um Augengewebe, wenn genommen, in hohen Dosierungen seit langen Zeitspannen abzulegen. In einem spezifischem Fall ist ein 59-jähriger schizophrener Mann auf der chlorpromazine Therapie mit der kumulativen Dosierung von 2500 g auf vielfache weiße Ablagerungen auf den endothelium von beiden Hornhäuten hinausgelaufen. Mikroskopie von Confocal hat bedeutenden pleomorphism und polymegethism von endothelial Zellen offenbart. Die vordere Linse-Kapselundurchsichtigkeit war Stern - gestaltet und konzentriert im Zentrum. In diesem geduldigen chlorpromazine abgelegt hauptsächlich im Hornhautendothelium, der vorderen Hauptlinse-Kapsel und den epithelischen Zellen. Das ist mit vielen Patienten üblich, die hohe Dosierungen von chlorpromazine erhalten.

Arzneimittellehre

Pharmacokinetics

Chlorpromazine und viele andere phenothiazine Ableitungen, sind hoch lipophilic Moleküle, die sogleich mit Membranen und Proteinen binden. Ungefähr 95-98 % des Rauschgifts werden im Plasma gebunden; 85 % des Rauschgifts werden zum Plasmaprotein-Albumin gebunden. Nierenkrankheit kann diese Reihe veranlassen, sich bedeutsam auszubreiten. Höchste Konzentrationen von unkonjugiertem chlorpromazine metabolites werden in den Lungen und der Leber gefunden. Es ist ein dopamine Hemmstoff, vergrößert dopamine Umsatz im Gehirn, und stimuliert Prolactin-Ausgabe. Der vergrößerte Gehirnumsatz von dopamine kann zu seinen therapeutischen Effekten verbunden sein; es erreicht eine höhere Konzentration im Gehirn als im Blutstrom.

Das Rauschgift kann auch in fötalen Umlauf und Brustmilch eingehen, deshalb müssen sich schwangere und Nährmütter besonders hüten, da Föten einen niedrigen Zinssatz des phenothiazine Metabolismus haben. Mit der Gaschromatographie können Niveaus von chlorpromazine und einige seiner metabolites in der Milch und dem Plasma von Nährmüttern gemessen werden. In einer Fallstudie von Nährmüttern auf der chlorpromazine Therapie wurde das Rauschgift selbst in Milchproben entdeckt und hat sich von 7 ng/ml bis 98 ng/ml erstreckt. Der metabolite chlorpromazine sulphoxide ist in allen Proben da gewesen. Plasmaniveaus von CPZ haben sich von 16 ng/ml bis 52 ng/ml erstreckt. Jedoch gab es keine klare oder konsequente Beziehung zwischen Plasma- und Milchniveaus von CPZ. In einer Mutter, die wirklich tatsächlich ihr Baby ihre Brustmilch, die Milch gefüttert hat, war CPZ Niveau 92 ng/ml und das Baby, wurde berichtet, schläfrig und lethargisch zu sein. Deshalb sollte es etwas Verwarnung im Erlauben von Nährmüttern zurzeit auf der CPZ Therapie geben, und vermutlich füttern verwandte antipsychotics, um anzukämpfen, ihre Kinder.

Chlorpromazine ist im Stande, die placental Barriere zu durchqueren, und es ist gezeigt worden, dass Rauschgift-Dosen höher als 500 Mg täglich in später Schwangerschaft mit einem vergrößerten Vorkommen der Atmungsqual in Neugeborenen vereinigt werden. Eine Fallstudie hat berichtet, dass ein Neugeborener, der nicht Busen war, gefressen hat, aber zu CPZ in utero ausgestellt wurde, hatte feststellbar große Beträge des Rauschgifts in seinem Urin. Das hat angezeigt, dass das Rauschgift tatsächlich die placental Barriere durchqueren kann und aus dem Körper wegen der unreifen Leber des Säuglings langsam geklärt wird. Schwangeren Frauen und Nährmüttern sollte so für die Effekten von CPZ auf der Gesundheit ihres Neugeborenen empfohlen werden.

Bioverfügbarkeit: Nur ungefähr 32 % der verwalteten Dosis sind für den Körperumlauf in der aktiven Form verfügbar. Mit der Zeit und vielfache Regierungen, Bioverfügbarkeit kann auf 20 % fallen. Maximalkonzentrationen werden in 1 bis 4 Stunden erreicht (ordnen Sie 1.5-8 Stunden an), nach einer mündlichen Dosis.

Chlorpromazine wird aus phenothiazine abgeleitet, hat eine aliphatic Seitenkette, die für niedrig zur mittleren Stärke antipsychotics typisch ist. Chlorpromazine wird von der intramuskulären Spritzenseite mit der Maximalplasmakonzentration langsam absorbiert, die 6-24 Stunden nach der Regierung des Rauschgifts vorkommt. Wie man schätzt, ist die mündliche Bioverfügbarkeit um 30-50 % mehr als das von intramuskulären Dosen und ungefähr 10 % mehr als das von intravenösen Dosen wegen des umfassenden ersten Pass-Metabolismus in der Leber. Seine Beseitigungshalbwertzeit ist 16-30 Stunden (8-35 Stunden, obwohl es mindestens 2 Stunden oder nicht weniger als 60 Stunden in einigen Personen sind), wegen hohen lipophilicity, hoher Membranenschwergängigkeit und hoher Protein-Schwergängigkeit. Es hat viele aktive metabolites (mehr als 100 metabolites, die theoretisch möglich sind) mit sehr unterschiedlichen Halbwertzeiten und pharmakologischen Profilen. Mehrere metabolites können zu den pharmakologischen Effekten von chlorpromazine einschließlich des 7-hydroxychlorpromazine, chlorpromazine-N-oxide, 3-hydroxychlorpromazine und desmethylchlorpromazine beitragen.) Obwohl der metabolite chlorpromazine-N-oxide Tätigkeit in vitro nicht besitzt, kann es eine indirekte pharmakologische Wirkung in vivo durch den Rückkehr zurück zu chlorpromazine ausüben. Die Hauptwege des Metabolismus schließen hydroxylation, N-Oxydation, sulphoxidation, demethylation, deamination und Konjugation ein. Es gibt wenige Beweise, die die Entwicklung der metabolischen Toleranz oder einer Zunahme im Metabolismus von chlorpromazine wegen microsomal Leber-Enzyme im Anschluss an vielfache Dosen des Rauschgifts unterstützen. Der Mechanismus der Handlung von chlorpromazine besteht darin, dass das Rauschgift als ein ausschaltender Agent von oxidative phosphorylation und auch als ein Hemmstoff von ATP-ase und cytochrome oxidase handeln kann. Jedoch wird die Beziehung, die zwischen diesen Mechanismen bestehen kann, nicht völlig verstanden.

Cytochrome P450 isoenzymes 1A2 und 2D6 sind für den Metabolismus von chlorpromazine erforderlich. CYP 2D6 ist das Hauptenzym, das 7-hydroxylation von chlorpromazine, die Reaktion katalysiert, die durch CYP 1A2 teilweise wird katalysiert.

Chlorpromazine wird normalerweise durch die Leber durch die Handlung von cytochrome-P450 Familienenzymen, gewöhnlich CYP2D6 erniedrigt. Der weniger als 1 % des unveränderten Rauschgifts ist excreted über die Nieren im Urin. In denen 20-70 % excreted, wie konjugiert oder unkonjugiert metabolites ist, wohingegen 5-6 % excreted in Fäkalien sind. Es gibt auf der Ordnung von 10 oder mehr größeren metabolites, die durch den hepatischen Pfad in merklichen Konzentrationen erzeugt sind. Die am üblichsten drei erscheinen im folgenden Image. Das erste ist doppelt N-demethylated Arten, die von der 7-hydroxylated Form, und schließlich chlorophenothiazine gefolgt sind, in dem die komplette R1 Seitenkette vermisst wird.

Häufig, wegen ihres hohen lipophilic Charakters, kann dieser und andere metabolites im Urin bis zu 18 Monate entdeckt werden. nach der Unterbrechung des Gebrauches. Die meisten metabolites haben an jeder Sorte der antipsychotischen Tätigkeit Mangel, aber einige sind biologisch energisch. Diese schließen 7-hydroxychlorpromazine, mesoridazine, und einige N-demethylated metabolites ein.

Pharmacodynamics und Haupteffekten

Chlorpromazine ist ein sehr wirksamer Gegner von D dopamine Empfänger und ähnliche Empfänger, wie D und D. Verschieden von den meisten anderen Rauschgiften dieses Genres hat es auch eine hohe Sympathie für D Empfänger. Das Blockieren dieser Empfänger-Ursachen hat neurotransmitter verringert, der im forebrain bindet, auf viele verschiedene Effekten hinauslaufend. Dopamine, unfähig, mit einem Empfänger zu binden, verursacht eine Feed-Back-Schleife, die dopaminergic Neurone veranlasst, mehr dopamine zu veröffentlichen. Deshalb, nach der ersten Einnahme des Rauschgifts, werden Patienten eine Zunahme in der Tätigkeit der dopaminergic Nerventätigkeit erfahren. Schließlich, dopamine Produktion der Neurone wird wesentlich fallen, und dopamine wird von der Synaptic-Spalte entfernt. An diesem Punkt nimmt Nerventätigkeit außerordentlich ab; die dauernde Blockade von Empfängern setzt nur diese Wirkung zusammen.

Chlorpromazine handelt als ein Gegner (Reagenz blockierend), auf verschiedenen postsynaptic Empfängern:

  • Empfänger von Dopamine (Subtypen D, D, D und D), die für seine verschiedenen antipsychotischen Eigenschaften auf produktiven und unproduktiven Symptomen verantwortlich sind; im mesolimbic dopamine System ist für die antipsychotische Wirkung verantwortlich, wohingegen die Blockade im nigrostriatal System die extrapyramidal Effekten erzeugt
  • Empfänger von Serotonin (5-HT und 5-HT), mit anxiolytic, und antiaggressiven Eigenschaften sowie einer Verdünnung von extrapyramidal Nebenwirkungen, sondern auch dem Führen zu Gewichtszunahme, fallen im Blutdruck, der Sedierung und den Ejakulationsschwierigkeiten,
  • Histamin-Empfänger (H Empfänger, für Sedierung verantwortlich seiend, fällt antiemetische Wirkung, Gleichgewichtsstörung, im Blutdruck und der Gewichtszunahme),
  • α- und α-adrenergic Empfänger (sympatholytic Eigenschaften, das Senken des Blutdrucks, Reflex tachycardia, Gleichgewichtsstörung, Sedierung, Hyperspeichelfluss und Inkontinenz sowie sexuelle Funktionsstörung dafür verantwortlich seiend, aber kann auch pseudoparkinsonism — umstritten verdünnen. Auch vereinigt mit der Gewichtszunahme infolge der Verstopfung des adrenergic Alphas 1 Empfänger)
  • M und M muscarinic Azetylcholin-Empfänger (kann das Verursachen anticholinergic Symptome wie trockener Mund, verschmierte Vision, Verstopfung, Schwierigkeit oder Unfähigkeit, Kurve tachycardia, electrocardiographic Änderungen und Verlust des Gedächtnisses, aber die anticholinergic Handlung zu urinieren, extrapyramidal Nebenwirkungen verdünnen).

Die gewagte Wirksamkeit der antipsychotischen Rauschgifte hat sich auf ihre Fähigkeit verlassen, dopamine Empfänger zu blockieren. Diese Annahme ist aus der dopamine Hypothese entstanden, die behauptet, dass sowohl Schizophrenie als auch bipolar Unordnung ein Ergebnis der übermäßigen dopamine Tätigkeit sind. Außerdem können psychomotorische Anreize wie Kokain, die dopamine Niveaus vergrößern, psychotische Symptome, wenn genommen, im Übermaß verursachen.

Chlorpromazine und anderer typischer antipsychotics sind in erster Linie blockers von D2 Empfängern. Tatsächlich besteht eine fast vollkommene Korrelation zwischen der therapeutischen Dosis eines typischen antipsychotischen und der Sympathie des Rauschgifts für den D2 Empfänger. Deshalb ist eine größere Dosis erforderlich, wenn die Sympathie des Rauschgifts für den D2 Empfänger relativ schwach ist. Eine Korrelation besteht zwischen durchschnittlicher klinischer Stärke und Sympathie des antipsychotics für dopamine Empfänger.

Chlorpromazine neigt dazu, größere Wirkung an serotonin Empfängern zu haben, als an D2 Empfängern, der namentlich die entgegengesetzte Wirkung des anderen typischen antipsychotics ist. Deshalb, chlorpromazine in Bezug auf seine Effekten auf dopamine und serotonin Empfänger ist dem atypischen antipsychotics ähnlich als der typische antipsychotics.

Chlorpromazine und anderer antipsychotics mit beruhigenden Eigenschaften wie promazine und thioridazine sind unter den stärksten Agenten an α-adrenergic Empfängern. Außerdem sind sie auch unter dem stärksten antipsychotics am Histamin H1 Empfänger. Diese Entdeckung ist in Übereinstimmung mit der pharmazeutischen Entwicklung von chlorpromazine und anderem antipsychotics als Antihistaminikum-Reagenzien. Außerdem hat das Gehirn eine höhere Dichte des Histamins H1 Empfänger als jedes untersuchte Körperorgan, der dafür verantwortlich sein kann, warum chlorpromazine und anderer phenothiazine antipsychotics so an diesen Seiten stark sind wie die stärksten klassischen Antihistaminika.

Zusätzlich zum Beeinflussen des neurotransmitters dopamine, serotonin, epinephrine, norepinephrine, und Azetylcholins ist es berichtet worden, dass antipsychotische Rauschgifte glutamatergic Effekten erreichen konnten. Dieser Mechanismus schließt direkte Effekten auf antipsychotische Rauschgifte auf glutamate Empfängern ein. Durch das Verwenden der Technik von funktionellem neurochemical prüfen chlorpromazine, und, wie man gezeigt hat, haben phenothiazine Ableitungen hemmende Effekten auf NMDA Empfänger gehabt, die geschienen sind, durch die Handlung an der Seite von Zn vermittelt zu werden. Es wurde gefunden, dass es eine Zunahme der NMDA Tätigkeit bei niedrigen Konzentrationen und Unterdrückung bei hohen Konzentrationen des Rauschgifts gibt. Kein bedeutender Unterschied in glutamate und glycine Tätigkeit von den Effekten von chlorpromazine wurde berichtet. Weitere Arbeit wird notwendig sein, um zu bestimmen, ob der Einfluss in NMDA Empfängern durch antipsychotische Rauschgifte zu ihrer Wirksamkeit beiträgt.

Chlorpromazine handelt wirklich auch als FIASMA (funktioneller Hemmstoff von Säure sphingomyelinase).

Peripherische Effekten

Chlorpromazine ist ein Gegner zu H Empfängern (antiallergische Effekten provozierend), H Empfänger (die Verminderung des Formens von Magensaft), M und M Empfänger (trockener Mund, die Verminderung des Formens von Magensaft) und einige 5-HT Empfänger (verschiedene anti-allergic/gastrointestinal Handlungen).

Weil es so vielen Empfängern folgt, wird chlorpromazine häufig ein "schmutziges Rauschgift" genannt, wohingegen der atypische antipsychotische amisulpride, zum Beispiel, Taten nur auf zentralem D und D Empfängern und deshalb ein "sauberes Rauschgift" ist. Forschung muss noch getan werden, um die Implikationen dieser Tatsache zu verstehen.

Toleranz und Abzug

Der britische Nationale Formulary empfiehlt einen allmählichen Abzug, wenn er antipsychotische Behandlung unterbricht, um akutes Abzug-Syndrom oder schnellen Rückfall zu vermeiden. Während Entzugserscheinungen vorkommen können, gibt es keine Beweise, dass sich Toleranz zu den antipsychotischen Effekten des Rauschgifts entwickelt. Ein Patient kann seit Jahren auf einer therapeutisch wirksamen Dosis ohne jede Abnahme in der Wirksamkeit unterstützt werden, die wird berichtet. Toleranz scheint, sich zu den beruhigenden Effekten von chlorpromazine zu entwickeln, wenn es zuerst verwaltet wird. Toleranz scheint auch, sich zum extrapyramidal, parkinsonian und den anderen neuroleptic Effekten zu entwickeln, obwohl das diskutabel ist.

Ein Misserfolg, Entzugserscheinungen zu bemerken, kann wegen der relativ langen Hälfte des Lebens des Rauschgifts sein, das auf die äußerst langsame Ausscheidung vom Körper hinausläuft. Jedoch gibt es Berichte der Muskelunbequemlichkeit, Überspitztheit von psychotischen Symptomen und Bewegungsunordnungen und dem Schwierigkeitsschlafen, wenn das antipsychotische Rauschgift plötzlich zurückgezogen wird, aber nach Jahren von normalen Dosen werden diese Effekten nicht normalerweise gesehen.

Dosierung und Regierung

Eine breite Reihe wird von 25 Mg bedeckt, die mündlich oder für die milde Sedierung, alle 8 Stunden, bis zu 100 Mg alle 6 Stunden für streng kranke Patienten intramuskulär sind. Anfängliche Dosen sollten niedrig sein und allmählich vergrößert werden. Es wird empfohlen, dass der grösste Teil der täglichen Dosis in der Schlafenszeit für die maximale hypnotische Tätigkeit und minimale Tagessedierung und hypotension gegeben wird. In den Vereinigten Staaten dort werden Ausgabe-Formen von chlorpromazine (z.B 300 Mg) kontrolliert. Nachdem die individuelle Dosis gut gegründet wird, kann solch eine CR Kapsel mit der Abendmahlzeit als eine einzelne Dosis gegeben werden, die nächsten 24 Stunden bedeckend. Es wird häufig in akuten Einstellungen als ein Sirup verwaltet, der einen schnelleren Anfall der Handlung hat als Blöcke und schwieriger ist auszuspucken, um zu vermeiden, zu nehmen.

Chlorpromazine und andere antipsychotische Rauschgifte müssen langfristig genommen werden, um die Symptome von der Krankheit davon abzuhalten, wieder zu erscheinen. Der Missbrauch von antipsychotics ist kaum wegen ihrer unangenehmen Effekten, tatsächlich bringen diese Effekten häufig Patienten dazu aufzuhören, sie zu nehmen. Aus diesem Grund sind verschiedene Regierungstechniken entwickelt worden, die von einem Gehorsam eines Patienten nicht abhängen. Unter ihnen ist Regierung von Depot-Einspritzungen, die langsam das Rauschgift veröffentlicht und die passenden Blutniveaus aufrechterhält. Die Technik ist mit einer IM Dosis verbunden, die in einen Muskel (gewöhnlich der gluteus medius) der Hinterbacken eingespritzt ist, oder Deltamuskel drängen sich die Schulter rücksichtslos ein. Das Rauschgift verbreitet sich langsam in die Körperflüssigkeiten. Eine einzelne Depot-Einspritzung eines antipsychotischen Rauschgifts kann seit nicht weniger als vier Wochen wirksam sein. Chlorpromazine ist als ein Depot-Medikament nicht verfügbar.

Vorher wurden höhere Dosen, bis zu 1200 Mg täglich oder mehr, in akuter Psychose verwendet. Jedoch hat diese Reihe in den letzten Jahren deutlich abgenommen, und das Dosieren zielt auf das niedrigstmögliche mit der guten therapeutischen Wirkung. Die Dosierung in beweglichen Patienten sollte (Minderung der Sedierung und hypotension) besonders niedrig sein. Die intravenöse Einspritzung der unverdünnten Lösung wird wegen der Gefahr des massiven Falls im Blutdruck, kardiovaskulärem Zusammenbruch kontraindiziert. Für die intravenöse Einführung von Verdünnungen sollte der (hospitalisierte) Patient lügen, und die Einführungsrate sollte so langsam sein wie möglich. Später sollte sich der Patient in der lügnerischen Position seit mindestens 30 Minuten ausruhen.

Alle Patienten, die mit chlorpromazine auf einer langfristigen Basis behandelt sind, sollten das folgende überprüft regelmäßig haben: Blutdruck, Pulsrate, Laborversuche (Leber-Funktionstests, Nierewerte, Blutzellzählungen, ECG und EEG. Einige Nebenwirkungen scheinen, öfter während der ersten Monate der Therapie zu erscheinen (Sedierung, hypotension, Leberschaden), während andere wie tardive dyskinesia mit der Zeit erscheinen können.

Unterbrechung

Regelmäßig sollte der behandelnde Arzt bewerten, ob fortlaufende Behandlung erforderlich ist. Das Rauschgift sollte plötzlich, wegen unangenehmer Entzugserscheinungen, wie Aufregung, Schlaflosigkeit, Staaten von Angst, Magen-Schmerz, Schwindel, Brechreiz und Erbrechen nie unterbrochen werden. Vorzugsweise sollte die Dosis allmählich reduziert werden.

Synthese

Die Synthese von chlorpromazine beginnt mit der Reaktion von 1,4 dichloro 2 nitrobenzene mit dem 2-bromobenzenethiol. Wasserstoffchlorid wird als ein Nebenprodukt dieses Schritts entwickelt, und ein thioether wird als das Produkt gebildet. Obwohl nicht nachgeprüft es scheint, dass das Ortho-Chlor bevorzugt beseitigt wird. Im zweiten Schritt wird der nitrogroup mit Wasserstoffbenzin reduziert. Nach der Heizung im DMF Lösungsmittel, klingeln Sie cyclization kommt vor. Auf eine analoge Weise dazu, was in der Vorbereitung von promazine getan wurde, werden die 2 chloro 10. phenothiazine des letzten Schritts mit 3-chloro-N, N dimethylpropan 1 Amin in Gegenwart von der Sodamide-Basis verbunden.

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Bibliografie

  • Bezchlibnyk-Butler, K. Z. Klinisches Handbuch von Psychopharmaka (deutsche Ausgabe)
  • Routine Liste (deutsches Rauschgift-Kompendium)
  • Benkert, O. und H. Hippius. Psychiatrische Pharmakotherapie (Deutsch. 6. Ausgabe, 1996)
  • Die Tischverweisung des Arztes (2004)
  • Heinrich, K. Psychopharmaka in Klinik und Praxis (deutsche, 2. Ausgabe, 1983)
  • Römpp, Chemielexikon (deutsche, 9. Ausgabe)
  • NINDS Informationseinstiegsseite (sieh Außenverbindungsabteilung)
  • Plumb, das Tierrauschgift-Handbuch von Dondal C. Plumb (Blackwell, 5. Ausgabe, 2005)

Links


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