Ciclosporin

Ciclosporin (GASTHOF/VERBOT) hat sich, cyclosporine (USAN), cyclosporin (ehemaliges VERBOT) (ausgesprochen), oder cyclosporin A ist ein immunosuppressant in Organ-Versetzung weit verwendetes Rauschgift, um Verwerfung zu verhindern. Es reduziert die Tätigkeit des Immunsystems durch das Stören der Tätigkeit von T Zellen. Es wurde vom Fungus Tolypocladium inflatum am Anfang isoliert, der in einer Bodenprobe gefunden ist, die von Wissenschaftlern von Sandoz an Hardangervidda, Norwegen 1969 erhalten ist. Die meisten peptides werden durch ribosomes synthetisiert, aber ciclosporin ist ein zyklischer nonribosomal peptide 11 Aminosäuren und enthält eine Single - Aminosäure, auf die in der Natur selten gestoßen wird.

Medizinischer Gebrauch

Die immunosuppressive Wirkung von ciclosporin wurde am 31. Januar 1972 von Angestellten von Sandoz (jetzt Novartis) in Basel, die Schweiz in einem Abschirmungstest auf der geschützten Unterdrückung entdeckt, die entworfen und von Hartmann F. Stähelin, M.D durchgeführt ist. Der Erfolg von ciclosporin im Verhindern der Organ-Verwerfung wurde in Niereverpflanzungen von Calne und Kollegen an der Universität des Cambridges, und in Leber-Verpflanzungen gezeigt, die von Dr Thomas Starzl an der Universität des Pittsburger Krankenhauses durchgeführt sind. Der erste Patient am 9. März 1980 war eine 28-jährige Frau. Ciclosporin wurde nachher für den Gebrauch 1983 genehmigt.

Abgesondert von in der Verpflanzungsmedizin wird ciclosporin auch in Schuppenflechte, strenger atopic Hautentzündung, pyoderma gangrenosum, chronischem autogeschütztem urticaria, und, selten, in rheumatischer Arthritis und zusammenhängenden Krankheiten verwendet, obwohl es nur in strengen Fällen verwendet wird. Es wird in den Vereinigten Staaten als eine Augenemulsion für die Behandlung von trockenen Augen allgemein vorgeschrieben. Es ist für den Gebrauch in vielen anderen autogeschützten Unordnungen untersucht worden, und wird manchmal in Tierfällen besonders in äußersten Fällen der geschützt vermittelten hemolytic Anämie vorgeschrieben. Eingeatmeter ciclosporin ist untersucht worden, um Asthma zu behandeln, und wird als eine vorbeugende Therapie für die chronische Verwerfung der Lungen studiert. Ciclosporin ist auch verwendet worden, um zu helfen, Patienten mit akuter strenger Geschwürkolik zu behandeln, die auf die Behandlung mit Steroiden nicht antworten. Dieses Rauschgift wird auch als eine Behandlung von späterem oder Zwischenuveitis mit der noninfective Ätiologie verwendet.

Ciclosporin ist als ein möglicher neuroprotective Agent in Bedingungen wie traumatische Gehirnverletzung untersucht worden, und ist in Tierversuchen gezeigt worden, mit Verletzung vereinigten Gehirnschaden zu reduzieren. Ciclosporin blockiert die Bildung der mitochondrial Durchdringbarkeitsübergang-Pore, die, wie man gefunden hat, viel vom Schaden verursacht hat, der mit Hauptverletzung und neurodegenerative Krankheiten vereinigt ist.

Ciclosporin ist ein Rauschgift, das zurzeit verwendet ist, um Herzhypertrophäe (eine Zunahme im Zellvolumen) experimentell zu behandeln.

Herzkrankheit

Die unpassende Öffnung der Mitochondrial-Durchdringbarkeitsübergang-Pore (MPTP) erscheint in ischemia (Blutfluss-Beschränkung zum Gewebe) und reperfusion Verletzung (Schaden, der danach ischemia vorkommt, wenn Blutfluss zum Gewebe zurückkehrt), danach myocardial Infarkt (Herzanfall), und wenn Veränderungen in der mitochondrial DNA polymerase vorkommen. Das Herz versucht, den Krankheitsstaat durch die Erhöhung des intrazellulären zu ersetzen, um den contractility Rad fahrende Raten zu vergrößern. Bestimmend hohe Niveaus von mitochondrial verursachen unpassenden MPTP, der das Führen zu einer Abnahme in der Herzreihe der Funktion öffnet, zu Herzhypertrophäe als ein Versuch führend, das Problem zu ersetzen.

Wie man

gezeigt hat, hat CsA Herzhypertrophäe durch das Beeinflussen von Herzmyocytes auf viele Weisen vermindert. CsA verpflichtet zu cyclophilin D, die Öffnung von MPTP zu blockieren, und vermindert so die Ausgabe des Proteins cytochrome C, der programmierten Zelltod herbeiführen kann. CypD ist ein Protein innerhalb des MPTP, der als ein Tor handelt; die Schwergängigkeit durch CsA vermindert den Betrag der unpassenden Öffnung von MPTP, der den intramitochondrial vermindert. Das Verringern intramitochondrial berücksichtigt Umkehrung der in der ursprünglichen Herzantwort verursachten Herzhypertrophäe. Als er die Ausgabe von cytochrome vermindert hat, hat C verminderten Zelltod während Verletzung und Krankheit herbeigeführt. CsA hemmt auch den phosphatase calcineurin Pfad (14). Wie man gezeigt hat, hat die Hemmung dieses Pfads myocardial Hypertrophäe vermindert.

Nachteilige Effekten und Wechselwirkungen

Behandlung kann mit mehreren potenziell ernsten nachteiligen Rauschgift-Reaktionen (ADRs) vereinigt werden.

ADRs kann gingival hyperplasia, Konvulsionen, Magengeschwüre, pancreatitis, Fieber, das Erbrechen, die Diarrhöe, die Verwirrung, hypercholesterolemia, die Atemnot, die Taubheit und das Prickeln besonders der Lippen, pruritus, des hohen Blutdrucks, der Kalium-Retention, und vielleicht hyperkalemia, Niere und Leber-Funktionsstörung (nephrotoxicity und hepatotoxicity), brennende Sensationen an Finger-Tipps und einer vergrößerten Verwundbarkeit gegenüber opportunistischen Pilz- und Vireninfektionen einschließen.

Wie man

gefunden hat, ist eine abwechselnde Form des Rauschgifts, cyclosporin G (OG37-324), viel weniger nephrotoxic gewesen als der Standard ciclosporin (cyclosporin A). Cyclosporin G (molekulare Masse 1217) unterscheidet sich von cyclosporin in der Aminosäure 2 Position, wo ein L-norvaline die α-aminobutyric Säure ersetzt.

Mechanismus der Handlung

In der Medizin ist die wichtigste Wirkung von ciclosporin, die Tätigkeit von T Zellen und ihre geschützte Antwort zu senken.

Ciclosporin bindet zum cytosolic Protein cyclophilin (immunophilin) von Lymphozyten, besonders T Zellen. Dieser Komplex von ciclosporin und cyclophilin hemmt calcineurin, der unter normalem

Verhältnisse, ist dafür verantwortlich, die Abschrift von interleukin 2 zu aktivieren. In T-Zellen vergrößert die Aktivierung des T-Zellempfängers normalerweise intrazelluläres Kalzium, das über calmodulin handelt, um calcineurin zu aktivieren. Calcineurin dann dephosphorylates der Abschrift-Faktor Kernfaktor von aktivierten T-Zellen (NFATc), der sich zum Kern der T-Zelle bewegt und die Tätigkeit des Gencodierens für IL-2 und verwandten cytokines vergrößert. Ciclosporin verhindert den dephosphorlyation von NF-AT durch die Schwergängigkeit zu cyclophilin. Es hemmt auch lymphokine Produktion und Interleukin-Ausgabe und führt deshalb zu einer reduzierten Funktion von Effektor-T-Zellen. Es betrifft cytostatic Tätigkeit nicht.

Ciclosporin betrifft mitochondria, indem er die mitochondrial Durchdringbarkeitsübergang-Pore davon abgehalten wird, sich so zu öffnen, cytochrome c Ausgabe, ein starker apoptotic Anregungsfaktor hemmend. Das ist nicht der primäre Mechanismus der Handlung für den klinischen Gebrauch, aber ist eine wichtige Wirkung für die Forschung über apoptosis.

Ciclosporin bindet zum cyclophilin D Protein (CypD), der einen Teil der Mitochondrial-Durchdringbarkeitsübergang-Pore (MPTP), und durch das Hemmen des calcineurin phosphatase Pfad einsetzt.

Der MPTP wird in der mitochondrial Membran von Herzmyocytes (Herzmuskelzellen) gefunden und bewegt Kalzium-Ionen in den mitochondria. Wenn offen, geht in den mitochondria ein, transmembrane Potenzial (die elektrische Anklage über eine Membran) störend. Wenn ungeregelt, kann das zu Mitochondrial-Schwellung und Funktionsstörung beitragen. Normale Zusammenziehung, intrazelluläre Zunahmen und den MPTP zu berücksichtigen, öffnet sich der Reihe nach, sich in den mitochondria hin- und herbewegend.

Calcineurin ist - hat phosphatase aktiviert (Enzym, das eine Phosphatgruppe vom Substrat entfernt), der Herzhypertrophäe regelt. Regulierung kommt durch NFAT (Kernfaktor von aktivierten T-Zellen) Aktivierung vor, die, wenn dephosphorylated, zu GATA bindet und einen Abschrift-Faktor bildet (Protein, das DNA binden und den Ausdruck der DNA verändern kann) mit der Fähigkeit, das hypertrophische Gen (2) zu kontrollieren. Die Aktivierung von calcineurin verursacht Zunahmen in der Hypertrophäe.

Biosynthese

Ciclosporin wird durch einen nonribosomal peptide synthetase, ciclosporin synthetase synthetisiert. Das Enzym enthält ein adenylation Gebiet, ein thiolation Gebiet, ein Kondensationsgebiet und ein N-methyltransferase Gebiet. Das adenylation Gebiet ist für die Substrat-Anerkennung und Aktivierung verantwortlich, wohingegen das thiolation Gebiet covalently die adenylated Aminosäuren zu phosphopantetheine bindet, und das Kondensationsgebiet die peptide Kette verlängert. Substrate von Ciclosporin synthetase schließen L-valine, L-leucine, L-alanine, L-glycine, 2-aminobutyric Säure, 4-methylthreonine, und D-alanine ein. Mit dem adenylation Gebiet ciclosporin erzeugt synthetase die acyl-adenylated Aminosäuren, dann bindet covalently die Aminosäure zu phosphopantetheine durch eine thioester Verbindung. Einige der Aminosäure-Substrate werden N-methylated durch S-adenosyl methionine. Der Cyclization-Schritt veröffentlicht ciclosporin vom Enzym. Aminosäuren wie D-Ala und butenyl Methyl L threonine zeigen an, dass ciclosporin synthetase die Handlung anderer Enzyme wie D-alanine racemase verlangt. Der racemization von L-Ala zu D-Ala ist pyridoxal Phosphatabhängiger. Die Bildung des butenyl Methyls L threonine wird durch ein butenyl Methyl L threonine polyketide synthase durchgeführt, der acetate/malonate als sein Ausgangsmaterial verwendet.

Formulierungen

Das Rauschgift stellt sehr schlechte Löslichkeit in Wasser, und demzufolge aus, Suspendierung und Emulsionsformen des Rauschgifts sind für die mündliche Regierung und für die Einspritzung entwickelt worden. Ciclosporin wurde ursprünglich gebracht, um durch Sandoz, jetzt Novartis, unter dem Markennamen Sandimmune einzukaufen, der als weiche Gelatine-Kapseln, als eine mündliche Lösung, und als eine Formulierung für die intravenöse Regierung verfügbar ist. Das sind alle nichtwässrigen Zusammensetzungen. Eine neuere Mikroemulsion, mündlich verwaltete Formulierung, Neoral, ist als eine Lösung und als weiche Gelatine-Kapseln verfügbar. Die Neoral Zusammensetzungen werden entworfen, um Mikroemulsionen im Kontakt mit Wasser zu bilden. Allgemeine ciclosporin Vorbereitungen sind unter verschiedenen Handelsnamen, einschließlich Cicloral (Sandoz/Hexal), Gengraf (Abbott) und Deximune (Dexcel Pharma) auf den Markt gebracht worden. Seit 2002 ist eine aktuelle Emulsion von ciclosporin, um Entzündung zu behandeln, die durch keratoconjunctivitis sicca (trockenes Augensyndrom) verursacht ist, unter der Handelsname-Wiederstase (0.05 %) auf den Markt gebracht worden. Eingeatmete ciclosporin Formulierungen sind in der klinischen Entwicklung, und schließen eine Lösung ins propylene Glykol und die liposome Streuungen ein.

Das Rauschgift ist auch in einer Hund-Vorbereitung verfügbar, die durch die Novartis Tiergesundheit genannt Atopica verfertigt ist. Atopica wird für die Behandlung der atopic Hautentzündung in Hunden angezeigt. Verschieden von der menschlichen Form des Rauschgifts bedeuten die niedrigeren in Hunden verwendeten Dosen die Rauschgift-Taten als ein immunomodulator, und hat weniger Nebenwirkungen als in Menschen. Die Vorteile, dieses Produkt zu verwenden, schließen das reduzierte Bedürfnis nach gleichzeitigen Therapien ein, um die Bedingung unter der Kontrolle zu bringen. Es ist als eine Augensalbe für Hunde genannt Optimmune verfügbar, der vom Zwischentierarzt verfertigt ist, der ein Teil von Merck ist.

Siehe auch

  • Cremophor EL (Zusatz in Sandimmune)
  • Kastoröl (Zusatz in Sandimmune)
  • Alkohol (Zusatz in Sandimmune und Neoral)

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