Tacrolimus (auch FK-506 oder fujimycin, Handelsnamen Prograf, Advagraf, Pro-Thema) ist ein immunosuppressive Rauschgift, das danach allogeneic Organ-Verpflanzung hauptsächlich verwendet wird, um die Tätigkeit des Immunsystems des Patienten und so tiefer der Gefahr der Organ-Verwerfung zu reduzieren. Es wird auch in einer aktuellen Vorbereitung in der Behandlung der atopic Hautentzündung (Ekzem), strenger widerspenstiger uveitis nach Knochenmark-Verpflanzungen, Verärgerungen der minimalen Änderungskrankheit und der Hautbedingung vitiligo verwendet.

Es ist ein 23-membered macrolide lactone entdeckt 1984 von der Gärungsfleischbrühe einer japanischen Bodenprobe, die die Bakterien Streptomyces tsukubaensis enthalten hat. Es reduziert interleukin-2 (IL-2) Produktion durch T-Zellen.

Geschichte

Tacrolimus wurde 1984 entdeckt; es war unter dem ersten macrolide immunosuppressants entdeckt, vorangegangen durch die Entdeckung von rapamycin (sirolimus) auf Rapa Nui (Osterninsel) 1975. Wie ciclosporin wurde es in einem Boden-Fungus gefunden, obwohl es durch einen Typ der Bakterie, Streptomyces tsukubaensis erzeugt wird. Der Name tacrolimus wird 'aus Tsukuba macrolide immunosuppressant' abgeleitet.

Tacrolimus wurde zuerst von der Bundesbehörde zur Überwachung von Nahrungs- und Arzneimittlel (FDA) 1994 für den Gebrauch in Leber-Versetzung genehmigt; das ist erweitert worden, um Niere, Herz, kleinen Darm, Bauchspeicheldrüse, Lunge, Luftröhre, Haut, Hornhaut, Knochenmark und Gliederverpflanzungen einzuschließen.

Verfügbarkeit

Die gebrandmarkte Version des Rauschgifts ist von Astellas Pharma im Besitz, und wird unter den Handelsnamen Prograf gegeben zweimal täglich, Advagraf, eine anhaltende Ausgabe-Formulierung verkauft, die einmal das tägliche Dosieren und Pro-Thema (Eczemus in Pakistan von Brookes Pharma), die aktuelle Formulierung erlaubt.

Advagraf ist in 0.5, 1, 3 und 5 Mg-Kapseln verfügbar, die Salbe ist Konzentrationen von 0.1 % und 0.03 %.

Eine zweite einmal tägliche Formulierung von tacrolimus ist in der Phase 3 klinische Proben in den Vereinigten Staaten und Europa. Diese Formulierung hat auch ein glatteres pharmacokinetic Profil, das die Reihe der Spitze zum Trog in Blutniveaus im Vergleich zu zweimal täglich tacrolimus reduziert. Daten von der ersten Probe der Phase 3 in stabilen Niereverpflanzungspatienten haben gezeigt, dass diese einmal tägliche Formulierung in der Wirkung und Sicherheit im Vergleich zu zweimal täglich tacrolimus nichtuntergeordnet war. Eine zweite Probe der Phase 3 in de novo Patienten ist andauernd.

Arzneimittellehre

Tacrolimus ist als ein macrolide chemisch bekannt. In T-Zellen vergrößert die Aktivierung des T-Zellempfängers normalerweise intrazelluläres Kalzium, das über calmodulin handelt, um calcineurin zu aktivieren. Calcineurin dann dephosphorylates der Abschrift-Faktor NF-AT (Kernfaktor von aktivierten T-Zellen), der sich zum Kern der T-Zelle bewegt und die Tätigkeit des Gencodierens für IL-2 und verwandten cytokines vergrößert. Tacrolimus verhindert den dephosphorylation von NF-AT. Im Detail reduziert Tacrolimus peptidyl-prolyl isomerase Tätigkeit durch die Schwergängigkeit zum immunophilin FKBP12 (FK506 verbindliches Protein) das Schaffen eines neuen Komplexes. Dieser FKBP12-FK506 Komplex wirkt aufeinander und hemmt calcineurin, der so sowohl T-Lymphozyt-Signaltransduction als auch IL-2 Abschrift hemmt. Obwohl diese Tätigkeit ciclosporin ähnlich ist, haben Studien gezeigt, dass das Vorkommen der akuten Verwerfung durch den Tacrolimus-Gebrauch über ciclosporin reduziert wird. Obwohl kurzfristig, immunosuppression bezüglich des Patienten und Pfropfreis-Überlebens wird gefunden, zwischen den zwei Rauschgiften ähnlich zu sein, tacrolimus läuft auf ein günstigeres lipid Profil hinaus, und das kann wichtige langfristige Implikationen gegeben der prognostische Einfluss der Verwerfung auf dem Pfropfreis-Überleben haben.

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Immunosuppression im Anschluss an Versetzung

Es hat ähnliche immunosuppressive Eigenschaften zu ciclosporin, aber ist viel stärker. Immunosuppression mit tacrolimus wurde mit einer bedeutsam niedrigeren Rate der akuten Verwerfung im Vergleich zu mit Sitz in ciclosporin immunosuppression (30.7 % gegen 46.4 %) in einer Studie vereinigt. Klinisches Ergebnis ist mit tacrolimus besser als mit ciclosporin während des ersten Jahres der Leber-Versetzung. Langfristiges Ergebnis ist zu demselben Ausmaß nicht verbessert worden. Tacrolimus wird normalerweise als ein Teil eines Postverpflanzungscocktails einschließlich Steroiden, mycophenolate und IL-2 Empfänger-Hemmstoffe vorgeschrieben. Dosierungen werden titriert, um Blutniveaus ins Visier zu nehmen. Typische Startdosen diesmal täglicher tacrolimus sind 0.15-0.20 Mg/Kg.

Wechselwirkungen

Auch wie ciclosporin hat es eine breite Reihe von Wechselwirkungen, einschließlich dessen mit der Grapefruit, die Plasma-Tacrolimus-Konzentration vergrößert. Mehrere der neueren Klasse von antifungals, besonders der azole Klasse (fluconazole, posaconazole) vergrößern auch Rauschgift-Niveaus durch das Konkurrieren um degradative Enzyme.

Geschwürkolik

In den letzten Jahren ist Tacrolimus verwendet worden, um die Entzündung zu unterdrücken, die mit Geschwürkolik, einer Form der entzündlichen Darm-Krankheit vereinigt ist. Obwohl fast exklusiv verwendet, in Probe-Fällen nur hat sich Tacrolimus gezeigt, um in der Unterdrückung von Ausbrüchen von UC bedeutsam wirksam zu sein.

Gebrauch von Dermatological

Als eine Salbe (Pro-Thema) wird tacrolimus in der Behandlung des Ekzems, besonders atopic Hautentzündung verwendet. Es unterdrückt Entzündung auf eine ähnliche Weise zu Steroiden, und ist ebenso so wirksam wie eine Mitte Stärke-Steroide. Ein wichtiger Vorteil von tacrolimus besteht darin, dass verschieden von Steroiden er Hautverdünnung (Atrophie) nicht verursacht, oder andere Steroide Nebenwirkungen verbunden hat.

Es wird an die aktiven Verletzungen angewandt, bis sie davon heilen, aber auch unaufhörlich in niedrigen Dosen (zweimal pro Woche) verwendet, und auf die dünnere Haut über das Gesicht und die Augenlider angewandt werden können. Klinische Proben von bis zu einem Jahr sind geführt worden. Kürzlich ist es auch verwendet worden, um segmentären vitiligo in Kindern besonders in Gebieten auf dem Gesicht zu behandeln.

Nebenwirkungen

Von der mündlichen und intravenösen Regierung

Nebenwirkungen können streng sein und Infektion einschließen, Herzschaden, Hypertonie, hat Vision, Leber und Niereprobleme (tacrolimus nephrotoxicity), hyperkalemia, hypomagnesemia, Hyperglykämie, Zuckerkrankheit mellitus, das Jucken verschmiert, Lungenschaden (sirolimus verursacht auch Lungenschaden), und verschiedene neuropsychiatric Probleme wie Verlust von Appetit, Schlaflosigkeit, Späterem umkehrbarem encephalopathy Syndrom, Verwirrung, Schwäche, Depression, Krampen, Nervenleiden, Beschlagnahmen, Beben und Katatonie.

Außerdem kann es die Strenge von vorhandenen pilzartigen oder ansteckenden Bedingungen wie Herpes zoster oder polyoma Vireninfektionen potenziell vergrößern.

Carcinogenesis und mutagenesis

In Leuten, die immunosuppressants erhalten, um Verpflanzungspfropfreis-Verwerfung zu reduzieren, ist eine Zunahme-Gefahr der Bösartigkeit eine anerkannte Komplikation. Die allgemeinsten Krebse sind der lymphoma von non-Hodgkin und Hautkrebse. Die Gefahr scheint, mit der Intensität und Dauer der Behandlung verbunden zu sein.

Vom aktuellen Gebrauch

Die allgemeinsten nachteiligen Ereignisse, die mit dem Gebrauch des Pro-Themas, besonders wenn verwendet, über ein breites Gebiet vereinigt sind, schließen ein Brennen oder juckende Sensation auf den anfänglichen Anwendungen ein. Weniger üblich sind einer Grippe ähnliche Symptome, Kopfweh und Husten und brennende Augen.

Der Gebrauch des Pro-Themas sollte auf dem bekannten vermieden werden oder hat bösartige Verletzungen verdächtigt. Der Gebrauch des Pro-Themas auf Patienten mit dem Syndrom von Netherton oder ähnlichen Hautkrankheiten wird nicht empfohlen. Patienten sollten minimieren oder natürliche oder künstliche Sonnenlicht-Aussetzung vermeiden. Hautinfektionen sollten vor der Anwendung geklärt werden, und es kann eine vergrößerte Gefahr von bestimmten Hautinfektionen geben. Pro-Thema sollte mit dem verschließenden Ankleiden (http://www.protopic.com/) nicht verwendet werden.

Krebs-Gefahren

Tacrolimus und ein zusammenhängendes Rauschgift für Ekzem (pimecrolimus) wurden verdächtigt, eine Krebs-Gefahr zu tragen, obwohl die Sache noch ein Thema der Meinungsverschiedenheit ist. Der FDA hat eine Gesundheit ausgegeben, die im März 2005 für das Rauschgift warnt, das auf Tiermodellen und einer kleinen Anzahl von Patienten gestützt ist. Bis weitere menschliche Studien mehr abschließende Ergebnisse nachgeben, empfiehlt der FDA, dass Benutzern für die potenziellen Gefahren empfohlen wird. Jedoch soll die aktuelle Praxis durch Dermatologen des Vereinigten Königreichs nicht das als eine bedeutende echte Sorge betrachten, und sie empfehlen den Gebrauch dieser neuen Rauschgifte zunehmend.

Gegenindikationen und Vorsichtsmaßnahmen

• Stillen
• Hepatische Krankheit
• Immunosuppression
• Säuglings
• Infektion
• Intravenöse Regierung
• Krankheit von Neoplastic, wie:
• Hautkrebs
• Lungenkrebs
• Das verschließende Ankleiden
• Oliguria
• Schwangerschaft
• QT Verlängerung
• Sonnenlicht (UV) Aussetzung
• Grapefruitsaft

Außenverbindungen

• Niveaus von Tacrolimus in der Leber-Verpflanzungsinder-Studie durch Dr Pradeep Naik, Dr Dharmesh Kapoor, Dr DCS Reddy
• Prograf, der Information an Fujisawa vorschreibt
• Pimecrolimus (Elidel Sahne) FDA adivisory Seite (für die Ekzem-Behandlung)
• Tacrolimus (FK506) Produktseite von Fermentek
• Amerikanische nationale Bibliothek der Medizin: Rauschgift-Informationsportal - Tacrolimus