Ricin , vom Kastoröl-Werk Ricinus communis, ist ein hoch toxisches, natürlich vorkommendes Protein.

Eine Dosis mindestens einige Körner von Salz kann einen Erwachsenen töten. Der LD von ricin ist ungefähr 22 Mikrogramme pro Kilogramm (1.76 Mg für einen durchschnittlichen Erwachsenen, ringsherum eines normalen Aspirin-Blocks/0.4 g Gros) in Menschen, wenn Aussetzung von der Einspritzung oder Einatmung ist. Die mündliche Aussetzung von ricin ist viel weniger toxisch, und eine tödliche Dosis kann bis zu 20-30 Milligramme pro Kilogramm sein.

Giftigkeit

Ricin, ist wenn eingeatmet, eingespritzter giftig oder hat aufgenommen, als ein Toxin durch die Hemmung der Protein-Synthese handelnd. Es ist widerstandsfähig, aber zum Verzehren durch peptidases nicht undurchdringlich. Durch die Nahrungsaufnahme wird die Pathologie von ricin auf die gastrointestinal Fläche größtenteils eingeschränkt, wo es mucosal Verletzungen verursachen kann; mit der passenden Behandlung werden die meisten Patienten eine volle Wiederherstellung machen. Weil die Symptome durch den Misserfolg verursacht werden, Protein zu machen, erscheinen sie nur nach einer variablen Verzögerung von ein paar Stunden bis zu einem vollen Tag nach der Aussetzung. Ein auf Menschen noch nicht geprüftes Gegenmittel ist vom Militär des Vereinigten Königreichs entwickelt worden, und ein Impfstoff ist vom US-Militär entwickelt worden, und hat etwas menschliche Prüfung gehabt, und sich bis jetzt gezeigt, um sicher, und wirksam zu sein, als Laboratorium-Mäuse mit dem Ricin-Antikörper reiches mit ricin gemischtes Blut eingespritzt wurden. Symptomatische und unterstützende Behandlung ist verfügbar. Langfristiger Organ-Schaden ist in Überlebenden wahrscheinlich. Ricin verursacht strenge Diarrhöe, und Opfer können an Stoß sterben. Tod kommt normalerweise innerhalb von 3-5 Tagen der anfänglichen Aussetzung vor. Abrin ist ein ähnliches Toxin, das in der hoch dekorativen Rosenkranz-Erbse gefunden ist.

Durch die Nahrungsaufnahme von Laufrolle-Pflanzensamen herbeigeführter Tod, ist teilweise wegen der schwer verdaulichen Kapsel, und teilweise selten, weil ricin verdaut werden kann (obwohl es widerstandsfähig ist). Das Fruchtfleisch von acht Bohnen wird toxisch für einen Erwachsenen betrachtet. Eine Lösung der Salzquelle und des Traubenzuckers ist verwendet worden, um ricin Überdosis zu behandeln. Rauber und Heard haben geschrieben, dass die Nachforschung des Anfangs von Fall-Berichten des 20. Jahrhunderts anzeigt, dass öffentliche und berufliche Wahrnehmungen der ricin Giftigkeit "die Fähigkeiten zum modernen medizinischen Management nicht genau widerspiegeln."

Überdosierung

Die meisten akuten Vergiftungsepisoden in Menschen sind das Ergebnis der mündlichen Nahrungsaufnahme von Laufrolle-Bohnen, von denen 5-20 sich tödlich für einen Erwachsenen erweisen konnten. Opfer manifestieren häufig Brechreiz, Diarrhöe, tachycardia, hypotension und Beschlagnahmen, die seit bis zu einer Woche andauern. Blut, Plasma oder Urin ricin Konzentrationen können gemessen werden, um Diagnose zu bestätigen.

Biochemie

Ricin wird als ein ribosome inactivating Protein (RIP) des Typs 2 klassifiziert. Wohingegen RISSE des Typs 1 aus einer einzelnen enzymatischen Protein-Kette bestehen, sind RISSE des Typs 2, auch bekannt als holotoxins, heterodimeric glycoproteins. RISSE des Typs 2 bestehen aus Eine Kette, die zu einem RISS des Typs 1, covalently verbunden durch ein einzelnes Disulfid-Band mit einer B Kette funktionell gleichwertig ist, die katalytisch untätig ist, aber dient, um Zugang des A-B Protein-Komplexes in den cytosol zu vermitteln. Sowohl RISSE des Typs 1 als auch Typs 2 sind gegen ribosomes in vitro funktionell aktiv, jedoch zeigen nur RISSE des Typs 2 cytoxicity wegen der lectin Eigenschaften der B Kette. Um seinen ribosome inactivating Funktion zu zeigen, muss das ricin Disulfid-Band reduktiv zerspaltet werden.

Struktur

Wie man

zeigte, war die tertiäre Struktur von ricin ein kugelförmiger, glycosylated heterodimer von etwa 60-65 kDA. Toxin von Ricin Eine Kette und ricin Toxin B Kette ist des ähnlichen Molekulargewichtes, etwa 32 kDA und 34 kDA beziehungsweise.

• Ricin Eine Kette (RTA) ist ein N-glycoside, faulenzen zusammengesetzt aus 267 Aminosäuren hydro. Es hat drei Strukturgebiete mit etwa 50 % des polypeptide, der ins Alpha-helices und die Beta-Platten eingeordnet ist. Die drei Gebiete bilden eine ausgesprochene Spalte, die die aktive Seite von RTA ist.
• Ricin B Kette (RTB) ist ein aus 262 Aminosäuren zusammengesetzter lectin, der im Stande ist, Terminal galactose Rückstände auf Zelloberflächen zu binden. RTB bilden einen bilobal, einer Kugelstange ähnliches Struktur-Ermangeln-Alpha-helices oder Beta-Platten, wo individuelle Lappen drei Subgebiete enthalten. Mindestens ein dieser drei Subgebiete in jedem homologen Lappen besitzen eine zuckerbindende Tasche, die RTB seinen funktionellen Charakter gibt.

Viele Werke wie Gerste haben Eine Kette, aber nicht die B Kette. Leute werden krank davon nicht, große Beträge solcher Produkte zu essen, wie ricin A der äußerst niedrigen Giftigkeit ist, so lange die B Kette nicht da ist.

Zugang in den cytosol

Die Fähigkeit von ricin, in den cytosol einzugehen, hängt von Wasserstoffabbinden-Wechselwirkungen zwischen RTB Aminosäure-Rückständen und komplizierten Kohlenhydraten auf der Oberfläche von eukaryotic Zellen ab, die entweder EndN-Acetyl galactosamine oder beta-1,4-linked galactose Rückstände enthalten. Zusätzlich ist der Mannose-Typ glycans ricin im Stande, Zellen dieser Schnellzug mannose Empfänger zu binden. Experimentell, wie man gezeigt hat, hat RTB zur Zelloberfläche auf der Ordnung von 10-10 ricin Molekülen pro Zelloberfläche gebunden.

Die reiche Schwergängigkeit von ricin, um Membranen zu erscheinen, erlaubt internalization mit allen Typen der Membran invaginations. Experimentelle Beweise weisen zum ricin Auffassungsvermögen sowohl in clathrin-gekleideten Gruben, sowie clathrin-unabhängigen Pfaden einschließlich caveolae als auch in macropinocytosis hin. Pendelbus von Vesicles ricin zu endosomes, die an den Apparat von Golgi geliefert werden. Wie man denkt, hat die aktive Ansäuerung von endosomes wenig Wirkung auf die funktionellen Eigenschaften von ricin. Weil ricin über eine breite PH-Reihe stabil ist, bietet die Degradierung in endosomes oder lysosomes wenig oder keinen Schutz gegen ricin an. Wie man denkt, folgen Moleküle von Ricin rückläufigem Transport über frühen endosomes, das trans-Golgi Netz und Golgi, um ins Lumen von endoplasmic reticulum (ER) einzugehen.

Für ricin, um cytotoxically zu fungieren, muss RTA von RTB reduktiv zerspaltet werden, um einen steric Block der RTA aktiven Seite zu veröffentlichen. Dieser Prozess wird durch das Protein PDI katalysiert (Protein disulphide isomerase), der im Lumen des ER wohnt. Freier RTA im ER Lumen entfaltet dann teilweise und begräbt teilweise in die ER Membran, wo, wie man denkt, es einen misfolded membranenverbundenes Protein nachahmt. Rollen für die ER Anstandsdamen GRP94 und EDEM sind vor der 'Verlagerung' von RTA vom ER Lumen bis den cytosol gewissermaßen vorgeschlagen worden, der Bestandteile des endoplasmic reticulum-verbundene Protein-Degradierung (ERAD) Pfad verwertet. ERAD entfernt normalerweise misfolded ER Proteine zum cytosol für ihre Zerstörung durch cytosolic proteasomes. Die Verlagerung von RTA verlangt ER membranenintegrierten E3 ubiquitin ligase Komplexe, aber RTA vermeidet den ubiquitination, der gewöhnlich mit ERAD Substraten wegen seines niedrigen Inhalts von lysine Rückständen vorkommt, die die üblichen Verhaftungsseiten für ubiquitin sind. So vermeidet RTA das übliche Schicksal von verrückten Proteinen (Zerstörung, die durch das Zielen ubiquitinylated von Proteinen zum cytosolic proteasomes vermittelt wird). In der Säugetierzelle cytosol erlebt RTA dann triage durch cytosolic molekulare Anstandsdamen, der auf seine Falte zu einer katalytischen Angleichung dass de-purinates ribosomes, so stockende Protein-Synthese hinausläuft.

Ribosome inactivation

Für die Studie der N-glycosidase Tätigkeit von ricin wurde von Endo und Tsurugi den Weg gebahnt, der gezeigt hat, dass RTA ein glycosidic Band innerhalb des großen rRNA der Subeinheit der 60ER JAHRE von eukaryotic ribosomes zerspaltet. Sie haben nachher RTA spezifisch und irreversibel Hydrolyse das N-glycosidic Band des Adenin-Rückstands an der Position 4324 (A4324) innerhalb der 28 rRNA gezeigt, aber verlassen das phosphodiester Rückgrat der RNS intakt. Der ricin nimmt A4324 ins Visier, der in einer hoch erhaltenen Folge von 12 nucleotides enthalten wird, die allgemein in eukaryotic ribosomes gefunden sind. Die Folge, 5 '-AGUACGAGAGGA-3' hat die sarcin-ricin Schleife genannt, ist in verbindlichen Verlängerungsfaktoren während der Protein-Synthese wichtig. Das depurination Ereignis schnell und völlig inactivates der ribosome, auf Giftigkeit von der gehemmten Protein-Synthese hinauslaufend. Ein einzelnes RTA Molekül im cytosol ist zu depurinating etwa 1500 ribosomes pro Minute fähig.

Reaktion von Depurination

Innerhalb der aktiven Seite von RTA, dort bestehen Sie mehrere invariant am depurination der ribosomal RNS beteiligte Aminosäure-Rückstände. Obwohl der genaue Mechanismus des Ereignisses unbekannt ist, schließen identifizierte Schlüsselaminosäure-Rückstände tyrosine an Positionen 80 und 123, glutamic Säure an der Position 177, und arginine an der Position 180 ein. Insbesondere wie man gezeigt hat, sind Arg180 und Glu177 am katalytischen Mechanismus und nicht der Substrat-Schwergängigkeit, mit dem Enzym kinetische Studien beteiligt worden, die mit RTA Mutanten verbunden sind. Das Modell, das von Mozingo und Robertus, gestützten Röntgenstrahl-Strukturen vorgeschlagen ist, ist wie folgt:

1. Sarcin-ricin Schleife-Substrat bindet RTA aktive Seite mit dem Zieladenin-Stapeln gegen tyr80 und tyr123.
2. Arg180 wird solch eingestellt, dass er protonate n-3 vom Adenin kann und das Band zwischen n-9 des Adenin-Rings und c-1' des ribose brechen.
3. Band-Spaltung läuft auf ein oxycarbonium Ion auf dem ribose hinaus, der durch Glu177 stabilisiert ist.
4. n-3 protonation des Adenin durch Arg180 erlaubt Deprotonierung eines nahe gelegenen Wassermoleküls.

Wenn er

1. resultiert, greift hydroxyl ribose carbonium Ion an.
2. Depurination des Adenin läuft auf einen neutralen ribose auf einem intakten phosphodiester RNS-Rückgrat hinaus.

Fertigung

Ricin wird von der Kastoröl-Produktionsverschwendung leicht gereinigt. Die wässrige Phase verlassen vom Ölförderungsprozess wird überflüssigen Mansch genannt. Es würde ungefähr 5-10 % ricin durch das Gewicht enthalten, aber während des Ölförderungsprozesses heizend, denaturiert das Protein, den resultierenden Samen-Kuchen sicher für den Gebrauch als Tierfutter machend. Vom frischen Samen verlangt Trennung chromatographic anderen Pflanzenproteinen ähnliche Techniken.

Patentierter Förderungsprozess

Ein Prozess, um ricin herauszuziehen, ist in einem Patent beschrieben worden. Die beschriebene Förderungsmethode ist dem sehr ähnlich, das für die Vorbereitung des Sojabohne-Proteins verwendet ist, isoliert.

Das Patent wurde vom USA-Patent- und Handelsmarke-Büro (USPTO) Datenbank einmal 2004 entfernt. Moderne Theorien der Protein-Chemie ziehen auf der Wirksamkeit der im Patent bekannt gegebenen Methoden in Zweifel.

Potenzieller medizinischer Gebrauch

Einige Forscher haben über das Verwenden ricins in der Behandlung des Krebses, als eine so genannte "magische Kugel" nachgesonnen, um ins Visier genommene Zellen zu zerstören. Weil ricin ein Protein ist, kann er mit einem monoclonal Antikörper genetisch verbunden werden, um bösartige durch den Antikörper anerkannte Zellen ins Visier zu nehmen. Das Hauptproblem mit ricin besteht darin, dass seine heimischen internalization Folgen überall im Protein verteilt werden. Wenn einige von diesen heimische internalization Folgen sind in einem therapeutischen da, dann wird das Rauschgift durch verinnerlicht, und, töten ins Visier ungenommene epithelische Zellen sowie ins Visier genommene Krebs-Zellen.

Einige Forscher hoffen, dass das Ändern ricin die Wahrscheinlichkeit genug vermindern wird, dass der ricin Bestandteil dieser immunotoxins die falschen Zellen veranlassen wird, es zu verinnerlichen, während er noch seine zelltötende Tätigkeit behalten wird, wenn es durch die ins Visier genommenen Zellen verinnerlicht wird. Allgemein, jedoch, ist ricin zu medizinischen Zwecken durch praktischere Bruchstücke von Bakterientoxinen wie Diphtherie-Toxin ersetzt worden, das in denileukin diftitox, einer FDA-genehmigten Behandlung für Leukämie und lymphoma verwendet wird. Keine genehmigte Therapeutik enthält ricin.

Eine viel versprechende Annäherung soll auch die nichttoxische B Subeinheit als ein Fahrzeug verwenden, um Antigene in Zellen so außerordentlich Erhöhung ihres immunogenicity zu liefern. Der Gebrauch von ricin als ein adjuvant hat potenzielle Implikationen, um mucosal Impfstoffe zu entwickeln.

Ricinine hat einige insecticidal Effekten auf drei Kerbtier-Pest sowie eine hepatoprotective Tätigkeit. Ricinine, wenn verwaltet, zu Mäusen an niedrigen Dosen hat speicherverbessernde Effekten.

Die Zeichen der durch ricinine verursachten Vergiftung können als chemisches Modell der Fallsucht in der Abschirmung von anticonvulsant Rauschgiften verwendet werden.

Ereignisse, die ricin verbunden sind

Ricin ist an mehreren Ereignissen einschließlich des bemerkenswerten Mords von Georgi Markov beteiligt worden, der eine als ein Regenschirm verkleidete Waffe verwendet.

Die Nahrungsaufnahme des Kuchens von Ricinus communis ist für tödlichen ricin verantwortlich, der in Tieren vergiftet.

Verwenden Sie als ein chemischer Agent / Bakterienkrieg-Agent

Die Vereinigten Staaten haben ricin für sein militärisches Potenzial während des Ersten Weltkriegs untersucht. Damals wurde es für den Gebrauch entweder als ein toxischer Staub oder als ein Überzug für Kugeln und Bombensplitter betrachtet. Das Staub-Wolkenkonzept konnte nicht entsprechend entwickelt werden, und das gekleidete Konzept der Kugel/Bombensplitters würde die Haager Tagung von 1899 verletzen (angenommen im amerikanischen Gesetz an 32 Stat. 1903), spezifisch Anhang §2, Ch.1, Artikel 23, festsetzend "... wird es besonders... [t] o verboten verwenden Gift oder vergiftete Arme". Der Erste Weltkrieg hat vor dem amerikanischen weaponized ricin geendet.

Während des Zweiten Weltkriegs haben die Vereinigten Staaten und Kanada das Studieren ricin in Traube-Bomben übernommen. Obwohl es Pläne für die Massenproduktion und mehrere Feldversuche mit verschiedenen bomblet Konzepten gab, bestand der Endbeschluss darin, dass es nicht mehr wirtschaftlich war als das Verwenden phosgene. Dieser Beschluss hat auf dem Vergleich der Endwaffen aber nicht der Giftigkeit von ricin basiert (LCt ~40 Mg · Minute/M). Ricin wurde das militärische Symbol W oder später WA gegeben. Das Interesse daran hat seit einer kurzen Periode nach dem Zweiten Weltkrieg weitergegangen, aber hat sich bald gesenkt, als das amerikanische Chemische Armeekorps ein Programm zu weaponize sarin begonnen hat.

Die Sowjetunion hat auch weaponized ricin besessen. Es gab Spekulationen, dass der KGB es sogar außerhalb des sowjetischen Blocks verwendet hat; jedoch wurde das nie bewiesen. 1978 wurde der bulgarische Dissident Georgi Markov von der bulgarischen Geheimpolizei ermordet, die ihn erschlichen auf einer Londoner Straße mit einem modifizierten Regenschirm mit zusammengepresstem Benzin 'geschossen' hat, um ein winziges Kügelchen anzuzünden, das mit ricin in sein Bein verseucht ist. Er ist in einem Krankenhaus ein paar Tage später gestorben; sein Körper wurde zu einem speziellen Gift-Zweig des britischen Verteidigungsministeriums (MOD) passiert, das das Kügelchen während einer Leichenöffnung entdeckt hat. Die Hauptverdächtigen waren die bulgarische Geheimpolizei: Georgi Markov hatte von Bulgarien einige Jahre vorher desertiert und hatte nachher Bücher geschrieben und Radiosendungen gemacht, die gegenüber dem bulgarischen kommunistischen Regime hoch kritisch waren. Jedoch wurde es zurzeit geglaubt, dass Bulgarien nicht im Stande gewesen wäre, das Kügelchen zu erzeugen, und es auch geglaubt wurde, dass der KGB es geliefert hatte. Der KGB hat jede Beteiligung, obwohl bemerkenswert, bestritten KGB Abtrünnige Oleg Kalugin und Oleg Gordievsky haben die Beteiligung des KGB seitdem bestätigt. Früherer, sowjetischer Dissident Aleksandr Solzhenitsyn hat auch gelitten (aber hat überlebt) ricin ähnliche Symptome nach einer 1971-Begegnung mit KGB Agenten.

Trotz der äußersten Giftigkeit von ricin und Dienstprogrammes als ein Agent des chemischen / Bakterienkriegs ist es äußerst schwierig, die Produktion des Toxins zu beschränken. Das Laufrolle-Bohnenwerk, von dem ricin abgeleitet wird, ist ein allgemeiner dekorativer und kann zuhause ohne jede spezielle Sorge gewachsen werden, und der Hauptgrund ricin ist eine Gesundheitswesen-Drohung ist, dass es leicht ist vorzuherrschen.

Sowohl unter 1972 werden Biologische Waffentagung als auch unter die 1997-Tagung der Chemischen Waffen, ricin verzeichnet, weil ein Formular 1 Substanz kontrolliert hat. Trotzdem wird die mehr als 1 Million Tonnen von Laufrolle-Bohnen jedes Jahr bearbeitet, und etwa 5 % der Summe werden in einen überflüssigen gemacht, der unwesentliche Konzentrationen von undenaturiertem ricin Toxin enthält.

Ricin ist mehrere Größenordnungen, die weniger toxisch sind als botulinum oder Wundstarrkrampf-Toxin, aber die Letzteren sind härter, dadurch zu kommen. Im Vergleich zu botulinum oder Milzbrand als biologische Waffen oder chemische Waffen ist die Menge von ricin, der erforderlich ist, LD über ein großes geografisches Gebiet zu erreichen, bedeutsam mehr als ein Agent wie Milzbrand (Tonnen von ricin gegen nur Kilogramm-Mengen des Milzbrandes). Ricin ist leicht zu erzeugen, aber ist nicht so praktisch noch wahrscheinlich, so viele Unfälle zu verursachen, wie andere Agenten. Ricin ist inactivated (die Protein-Änderungsstruktur, und wird weniger gefährlich) viel mehr sogleich als Milzbrandsporen, die tödlich seit Jahrzehnten bleiben können. Jan van Aken, ein holländischer Experte auf biologischen Waffen, hat in einem Bericht für Das Sonnenschein-Projekt erklärt, dass die Experimente von Al Qaeda mit ricin ihre Unfähigkeit andeuten, botulinum oder Milzbrand zu erzeugen.

Ian Davison, ein britischer weißer Rassist und neonazistisch, wurde 2009 angehalten, wegen Terroristenangriffe zu planen, die ricin verbunden sind.

2011 hat die USA-Regierung Information entdeckt, dass Terroristengruppen versuchten, große Beträge von Laufrolle-Bohnen für weaponized ricin Gebrauch zu erhalten.

Am 1. November 2011 hat das FBI 4 Nordmänner von Georgia angehalten und hat sie in Anschlägen beladen, Explosivstoffe, einen Schalldämpfer zu kaufen und das biologische Toxin ricin von Laufrolle-Bohnen zu verfertigen.

Links

• Öl von Canola: Enthält es Toxine? von der Mayo Klinik
• Laufrolle-Bohneninformation an der Purdue Universität
• Ricin-Information an der Abteilung der Gesundheit (das Vereinigte Königreich)
• Ricin-Information an der Universität von Cornell
• Medizinische Forschung über ricin an der BBC
• Chemische Rezension an der USA-Armee
• Ricin - Notvorbereitungen an CDC
• BioHealthBase Bioinformatics Quellenzentrum Quelle von Ricin bioinformatics