Eine angeborene Unordnung von glycosylation (hat vorher am Kohlenhydrat unzulängliches glycoprotein Syndrom genannt), ist einer von mehreren seltenen angeborenen Fehlern des Metabolismus, in dem glycosylation einer Vielfalt von Gewebeproteinen und/oder lipids unzulänglich oder fehlerhaft ist. Angeborene Unordnungen von glycosylation sind manchmal als CDG Syndrome bekannt. Sie verursachen häufig ernst, manchmal tödlich, Funktionsstörung von mehreren verschiedenen Organ-Systemen (besonders das Nervensystem, die Muskeln und die Eingeweide) in betroffenen Säuglings. Der allgemeinste Subtyp ist CDG-Ia (auch verwiesen auf als PMM2-CDG), wo der genetische Defekt zum Verlust von phosphomannomutase 2, das Enzym führt, das für die Konvertierung von mannose-6-phosphate in mannose-1-phosphate verantwortlich ist.

Geschichte

Die ersten CDG Patienten (Zwillingsschwestern) wurden in einem Auszug in der medizinischen Zeitschrift Pädiatrische Forschung 1980 von Jaeken beschrieben u. a. Ihre Haupteigenschaften waren psychomotorische Zurückgebliebenheit, zerebral und Cerebellar-Atrophie und schwankende Hormonniveaus (e.g.prolactin, FSH und GH). Während der nächsten 15 Jahre ist der zu Grunde liegende Defekt unbekannt geblieben, aber seit dem plasmaprotein war transferrin underglycosylated (wie gezeigt, durch z.B isoelectric sich konzentrierend), das neue Syndrom war namned am Kohlenhydrat unzulängliches glycoprotein Syndrom (CDGS). Sein "klassischer" Phänotyp hat psychomotorische Zurückgebliebenheit, Ataxie, Schielen, Anomalien eingeschlossen (fette Polster, und hat Nippel umgekehrt), und coagulopathy.

1994 wurde ein neuer Phänotyp beschrieben und namned CDGS-II. 1995 haben Van Schaftingen und Jaeken gezeigt, dass CDGS-I (jetzt CDG-Ia oder PMM2-CDG) durch den Mangel am Enzym phosphomannomutase verursacht wurde. Dieses Enzym ist für die Zwischenkonvertierung von mannose-6-phosphate und mannose-1-phosphate verantwortlich, und sein Mangel führt zu einer Knappheit im BIP-mannose und dolichol (Dol)-mannose (Mann), zwei Spender haben für die Synthese des lipid-verbundenen oligosaccharide Vorgängers von N-linked glycosylation verlangt.

1998 hat Niehues. ein neues CDG Syndrom, CDG-Ib veröffentlicht, der durch Veränderungen im Enzym metabolisch stromaufwärts PMM2, phosphomannose isomerase (PMI) verursacht wird. In dieser Zeitung haben die Autoren auch eine funktionelle Therapie für CDG-Ib, nahrhaften mannose beschrieben.

Die Charakterisierung von neuen Defekten hat Geschwindigkeit aufgenommen, und mehrere neue Defekte des Typs I und Typs II wurden skizziert.

Klassifikation

Historisch werden CDGs als Typen I und II (CDG-I und CDG-II), abhängig von der Natur und Position des biochemischen Defekts im metabolischen Pfad hinsichtlich der Handlung von oligosaccharyltransferase klassifiziert. Die meistens verwendete Abschirmungsmethode für CDG, Analyse von transferrin glycosylation Status durch die Isoelectric-Fokussierung, ESI-FRAU, oder andere Techniken, unterscheidet zwischen diesen Subtypen in so genannten Mustern des Typs I und Typs II.

Zurzeit sind twentytwo CDG Typ-I und vierzehn Subtypen des Typs-II von CDG beschrieben worden.

Seit 2009 verwenden die meisten Forscher eine verschiedene auf dem Gendefekt gestützte Nomenklatur (z.B. CDG-Ia = PMM2-CDG, CDG-Ib = PMI-CDG, CDG-Ic = ALG6-CDG usw.). Der Grund für die neue Nomenklatur war die Tatsache, dass, wie man fand, Proteine, die nicht direkt an der glycan Synthese (wie Mitglieder der ZAHN-FAMILIE und blasenförmigen H +-ATPase) beteiligt sind, den glycosylation Defekt in einigen CDG Patienten verursachten.

Außerdem Defekte, die andere glycosylation Pfade stören als der N-linked, wird eine in diese Klassifikation eingeschlossen. Beispiele sind der α-dystroglycanopathies (z.B. POMT1/POMT2-CDG (Syndrom des Spaziergängers-Warburg und mit dem Augegehirnsyndrom)) mit Mängeln in O-mannosylation von Proteinen; O-xylosylglycan Synthese-Defekte (EXT1/EXT2-CDG (erblicher vielfacher exostoses) und B4GALT7-CDG (Ehlers-Danlos Syndrom, progeroid Variante)); O-fucosylglycan Synthese (B3GALTL-CDG (Peter plus Syndrom) und LFNG-CDG (spondylocostal dysostosis III)).

Typ I

• Unordnungen des Typs I schließen gestörte Synthese des lipid-verbundenen oligosaccharide Vorgängers (LLO) oder seines tranfer zum Protein ein.

Typen schließen ein:

Typ II

• Unordnungen des Typs II schließen schlecht funktionierendes Zurichten/Verarbeitung der Protein-gebundenen oligosaccharide Kette ein.

Typen schließen ein:

Unordnungen von O-mannosylation

• Unordnungen mit unzulänglichem α-dystroglycan O-mannosylation.

Veränderungen in mehreren Genen sind mit den traditionellen klinischen Syndromen, der genannten Muskeldystrophie-dystroglycanopathies (MDDG) vereinigt worden. Eine neue Nomenklatur, die auf der klinischen Strenge und genetischen Ursache gestützt ist, wurde kürzlich durch OMIM vorgeschlagen. Die Strenge-Klassifikationen sind (streng), B (Zwischenglied) und (milder) C. Die Subtypen werden ein bis sechs gemäß der genetischen Ursache in der folgenden Ordnung numeriert: (1) POMT1, (2) POMT2, (3) POMGNT1, (4) FKTN, (5) FKRP, und (6) GROß.

Allgemeinste strenge Typen schließen ein:

Präsentation

Die spezifischen erzeugten Probleme unterscheiden sich gemäß der besonderen anomalen beteiligten Synthese. Allgemeine Manifestationen schließen Ataxie ein; Beschlagnahmen; retinopathy; Leber fibrosis; coagulopathies; Misserfolg zu gedeihen; Dysmorphic-Eigenschaften (z.B, umgekehrte Nippel und subkutane fette Polster; und Schielen. Wenn ein MRI, cerebellar Atrophie erhalten wird und hypoplasia eine allgemeine Entdeckung ist.

Augenabnormitäten von CDG-Ia schließen ein: Kurzsichtigkeit, kindlicher esotropia, hat Sehreifung, niedrige Vision, Sehblässe verzögert, und hat Stange-Funktion auf electroretinography reduziert.

Drei Subtypen von CDG I (a, b, d) können angeborenen hyperinsulinism mit hyperinsulinemic niedriger Blutzuckergehalt im Säuglingsalter verursachen.

N-Glycosylation und bekannte Defekte

Eine biologisch sehr wichtige Gruppe von Kohlenhydraten ist der asparagine (Asn) - verbunden, oder N-linked, oligosaccharides. Ihr biosynthetic Pfad ist sehr kompliziert und schließt hundert oder mehr glycosyltransferases, glycosidases, Transportvorrichtungen und synthases ein. Dieser Blutandrang berücksichtigt die Bildung einer Menge von verschiedenen oligosaccharide Endstrukturen, die an Protein-Falte, intrazellulärem Transport/Lokalisierung, Protein-Tätigkeit und Degradierung/Halbleben beteiligt sind. Ein riesengroßer Betrag von Kohlenhydrat verbindliche Moleküle (lectins) hängt von richtigem glycosylation für die passende Schwergängigkeit ab; der selectins, der an Leukozyt-Bluterguss beteiligt ist, ist ein Hauptbeispiel. Ihre Schwergängigkeit hängt von einem richtigen fucosylation der Zelloberfläche glycoproteins ab. Haben Sie an davon Mangel führt zu leukocytosis und Zunahme-Empfindlichkeit zu Infektionen, wie gesehen, in SLC35C1-CDG (CDG-IIc); verursacht durch ein BIP-fucose (Fuc) Transportvorrichtungsmangel.

Alle N-linked oligosaccharides entstehen aus einem allgemeinen Vorgänger des lipid-verbundenen oligosaccharide (LLO), der im ER auf einem Dolichol-Phosphat (Dol-P) Anker synthetisiert ist. Der reife LLO wird co-translationally der Einigkeitsfolge Rückstände von Asn im werdenden Protein übertragen, und wird weiter durch das Zurichten und den Wiederaufbau in Golgi modifiziert.

Mängel in den an N-linked glycosylation beteiligten Genen setzen den molekularen Hintergrund zu den meisten CDGs ein.

• Typ ich Defekte schließt die Synthese und Übertragung des LLO ein
• Defekte des Typs II verschlechtern den Modifizierungsprozess von Protein-gebundenem oligosaccharides.

Typ I

Typ II

Die reife LLO Kette wird als nächstes der wachsenden Protein-Kette, ein Prozess übertragen, der durch den oligosaccharyl transferase (OST) Komplex katalysiert ist.

• Einmal übertragen der Protein-Kette wird der oligosaccharide durch spezifischen glycosidases zurechtgemacht. Dieser Prozess ist lebenswichtig, da die lectin Anstandsdamen calnexin und calreticulin, der an der Protein-Qualität beteiligt ist, zur Glc1Man9GlcNAc-Struktur binden und richtige Falte sichern. Fehlen Sie des ersten glycosidase (GCS1) verursacht CDG-IIb.
• Die Eliminierung der Rückstände von Glc und des ersten Mann-Rückstands kommt im ER vor.
• Der glycoprotein reist dann zu Golgi, wo eine Menge von verschiedenen Strukturen mit verschiedenen biologischen Tätigkeiten gebildet wird.
• Mannosidase I schafft eine Man5GlcNAc2-Struktur auf dem Protein, aber bemerken Sie, dass das eine verschiedene Struktur hat als auf LLO gemachte diejenige.
• Dann bildet ein Rückstand von GlcNAc GlcNAc1Man5GlcNAc2, das Substrat für a-mannosidase II (aManII).
• aManII entfernt dann zwei Mann-Rückstände, das Substrat für GlcNAc transferase II schaffend, der GlcNAc zum zweiten Mann-Zweig hinzufügt. Diese Struktur dient als Substrat für zusätzlichen galactosylation, fucosylation und sialylation Reaktionen. Zusätzlich kann der Ersatz mit mehr Rückständen von GlcNAc tri- und tetra-antennary Moleküle nachgeben.

Nicht alle Strukturen werden völlig modifiziert, einige bleiben so hohe-mannose Strukturen, andere, wie Hybriden (ein unmodifizierter Mann-Zweig und ein modifizierter), aber die Mehrheit völlig modifizierter komplizierter Typ oligosaccharides werden.

Zusätzlich zu glycosidase I sind Veränderungen gefunden worden:

• in MGAT2, in GlcNAc transferase II (CDG-IIa)
• in SLC35C1, die Transportvorrichtung des BIP-Fuc (CDG-IIc)
• in B4GALT1, ein galactosyltransferase (CDG-IId)
• in COG7, der erhaltene oligomeric Komplex von Golgi 7 (CDG-IIe)
• in SLC35A1, die CMP-sialic Säure (NeuAc) Transportvorrichtung (CDG-IIf)

Jedoch, der Gebrauch> 100 Gene in diesem Prozess, vermutlich Mittel, dass noch viele Defekte gefunden werden sollen.

Behandlung

Keine Behandlung ist für die meisten dieser Unordnungen verfügbar. Ergänzung von Mannose erleichtert die Symptome in PMI-CDG (CDG-Ib) größtenteils, wenn auch der hepatische fibrosis andauern kann. Ergänzung von Fucose hat eine teilweise Wirkung auf einen SLC35C1-CDG (CDG-IIc oder JUNGE-II) Patienten gehabt.

Siehe auch

• Angeborener Fehler des Metabolismus

Links

• GeneReviews/NIH/NCBI/UW-Zugang auf PMM2-CDG (CDG-Ia) am Kohlenhydrat unzulängliches Glycoprotein Syndrom, Typ 1a; angeborene Unordnung des Glycosylation Typs 1a; Jaeken Syndrom

• OMIM Einträge auf am Kohlenhydrat unzulänglichem Glycoprotein Syndrom, Typ 1a; angeborene Unordnung des Glycosylation Typs 1a; Jaeken Syndrom
• Das CDG Familiennetz
• GeneReviews/NIH/NCBI/UW-Zugang auf Angeborenen Unordnungen der Glycosylation Übersicht