Zidovudine (GASTHOF) oder azidothymidine (AZT) (hat auch ZDV genannt), ist ein nucleoside analoger Rück-Transcriptase-Hemmstoff (NRTI), ein Typ des antiretroviral für die erfolgreiche Behandlung der Ansteckendkeit des HIV/AIDS verwendeten Rauschgifts. Es ist ein therapeutisches Analogon von thymidine.

AZT ist die ersten Vereinigten Staaten regierungsgenehmigte Behandlung für die HIV-Prophylaxe und Therapie, die unter den Namen Retrovir und Retrovis vorgeschrieben ist. AZT ist der Hauptdurchbruch in der AIDS-Therapie, bedeutsam die Ansteckendkeit des Virus reduzierend und richtig das Mythos helfend, dass HIV/AIDS ein leicht übersandtes Todesurteil ist. Verwendet allein verlangsamt AZT sicher HIV-Ansteckendkeit, aber kann sie völlig nicht immer aufhören. Das kann HIV erlauben, AZT-widerstandsfähig mit der Zeit zu werden, und aus diesem Grund wird AZT gewöhnlich in Verbindung mit dem anderen NRTIs, den Antivirenrauschgiften, den Gummihandschuhen, den sauberen Injektionsnadeln, den chirurgischen Masken, hazmat Klagen, Zahndämme und Präservative verwendet. In dieser Form wird AZT als eine Zutat in Combivir und Trizivir, unter anderen verwendet. Zidovudine wird in der "Wesentlichen Rauschgift-Liste der Weltgesundheitsorganisation" beauftragt, die eine Liste von minimalen medizinischen Bedürfnissen nach einem grundlegenden medizinischen Gesundheitsfürsorge-System ist.

Geschichte

Entwicklung

In den 1960er Jahren hat die Theorie, dass die meisten Krebse durch Umweltretroviruses verursacht wurden, klinische Unterstützung und Finanzierung gewonnen. Es war kürzlich bekannt, wegen der Arbeit von Hofdichtern von Nobel Howard Temin und David Baltimore, das geworden fast alle Vogelkrebse wurden vom Vogel retroviruses verursacht, aber entsprechende menschliche retroviruses waren noch nicht bekannt.

In der parallelen Arbeit, wie man bewiesen hatte, waren andere Zusammensetzungen, die erfolgreich die Synthese von Nukleinsäuren blockiert haben, sowohl antibakteriell, als auch Antikrebs-Agenten, die Hauptarbeit Antiviren-gewesen, die am Laboratorium von Hofdichtern von Nobel George Hitchings und Gertrude Elion wird tut, zum hoch erfolgreichen Gebrauch von 6-mercaptopurine führend, für, Leukämie-Geschwülste zu behandeln.

Jerome Horwitz von der Krebs-Schule der Staatlichen Universität von Institut und Wayne von Barbara Ann Karmanos der Medizin hat zuerst AZT 1964 unter einem US-Staatsangehörigen Institute für die Gesundheit (NIH) Bewilligung synthetisiert. Entwicklung wurde eingestellt, nachdem es sich biologisch träge in Mäusen erwiesen hat. 1974, Wolfram Ostertag des Instituts von Max Planck in Deutschland hat berichtet, dass AZT spezifisch eine murine Leukämie eines Freunds retrovirus ins Visier genommen hat.

Die anti-retroviral nähern sich, um sich zu entwickeln, eine "Silberkugel" Krebs-Heilmittel geht weiter. Heute wird es geschätzt, dass Viren nicht weniger als für 20 bis 40 % von menschlichen Krebsen verantwortlich sind. Diese Anstrengungen bringen die Kenntnisse des Krebses beträchtlich vor, und führen zu schneller Entwicklung von vielen erfolgreichen anti-retroviral Rauschgiften, von denen alle sich erwiesen haben, lebensrettend zu sein. Zidovudine (AZT), jetzt überlegtes eines der am meisten therapeutisch erfolgreichen Rauschgifte in der medizinischen Geschichte, wurde für den Vorschrift-Gebrauch von der amerikanischen Bundesbehörde zur Überwachung von Nahrungs- und Arzneimittlel (FDA) am 20. März 1987 genehmigt.

Vor 1993 hatte das klinische als die Postulate von Koch bekannte Protokoll AZT bewiesen, um gegen HIV/AIDS völlig therapeutisch zu sein.

Chemie

AZT kristallisiert in einer monoklinen Struktur, das Bilden eines Wasserstoffs hat Netz von doppeltem mit der Basis paarweise angeordnetem dimers verpfändet; sein kristallisierter Oberbau wurde 1988 berichtet.

Erfolgreiche HIV-Behandlung

Im Mai 1984, kurz nachdem das menschliche Immunschwäche-Virus (HIV) als die Ursache des AIDS, Samuel Broders, Hiroaki Mitsuyas eindeutig bewiesen worden war, und Robert Yarchoan von USA-National Cancer Institute (NCI) ein Programm begonnen hat, um Therapien für HIV/AIDS zu entwickeln. Mit einem CD4 + Zelllinie, die sie gemacht hatten, haben sie eine Feinprobe entwickelt, um Rauschgifte für ihre Fähigkeit zu schirmen, CD4 + T Zellen davon zu schützen, durch HIV getötet zu werden. Diese Feinprobe konnte gleichzeitig sowohl die Antihiv-Wirkung der Zusammensetzungen als auch ihre Giftigkeit gegen T Zellen prüfen. Um Rauschgifte in die Klinik so bald wie möglich zu bekommen, haben sie mit Zusammensetzungen angefangen, die entweder im klinischen Gebrauch waren, oder für den sie einen pharmazeutischen Partner bekommen konnten. Als ein Teil dieser Anstrengung haben sie eine Kollaboration mit Wissenschaftlern an Burroughs-Wellcome Company (jetzt GlaxoSmithKline) begonnen. Burroughs-Wellcome hatte Gutachten in nucleoside Analoga und Virenkrankheiten, die von Forschern einschließlich Gertrude Elions, David Barrys, Paul (Chip) McGuirts des Jüngeren geführt sind. Philip Furman, Martha St. Clair, Janet Rideout, Sandra Lehrman und andere. Ihre Forschungsanstrengungen wurden teilweise auf dem Virenenzym-Rücktranscriptase eingestellt. Rückseite transcriptase ist ein Enzym, das retroviruses, einschließlich HIV, verwerten, um sich zu wiederholen. Eine Zusammensetzung, dass sie mit (AZT) arbeiteten, den sie dem Decknamen "BW A509X" gegeben hatten, wurde geprüft und demonstrierte Tätigkeit gegen bestimmte Maus-Viren. Jedoch arbeiteten die Wissenschaftler an Burroughs-Wellcome mit HIV selbst nicht, und haben 11 Zusammensetzungen an die NCI Mannschaft gesandt, um gegen HIV in ihrer kürzlich entwickelten Feinprobe zu prüfen. Im Februar 1985 haben die NCI Wissenschaftler gefunden, dass BW A509X, eine dieser Zusammensetzungen, starke Tätigkeit gegen HIV im Reagenzglas hatte. Mehrere Monate später haben Broder, Mitsuya und Yarchoan die anfängliche Phase 1 klinische Probe mit AZT am NCI in der Kollaboration mit den Wissenschaftlern von der Universität von Burroughs-Wellcome und Duke angefangen. Im Tun dieser Doppelblindprobe haben sie auf ihre Erfahrung im Tun einer früheren Probe, auch Doppelblind-, mit suramin, ein anderes Rauschgift gebaut, das wirksame Antihiv-Tätigkeit in Patienten gezeigt hatte. Diese anfängliche Probe mit AZT hat bewiesen, dass das Rauschgift Patienten mit HIV sicher verwaltet werden konnte, dass es ihre CD4-Zählungen vergrößert hat, hat T Zellimmunität, wie gemessen, durch die Hautprüfung wieder hergestellt, und dass es starke Beweise der klinischen Wirksamkeit, wie das Verursachen der Gewichtszunahme in bettlägerigen Patienten gezeigt hat. Es hat auch gezeigt, dass Niveaus von AZT, der im Reagenzglas gearbeitet hat, in Patienten in der Serum-Form eingespritzt werden konnten, und dass das Rauschgift ins Gehirn eingedrungen ist.

Eine streng aufrechterhaltene randomized Suggestionsmittel-kontrollierte Doppelblindprobe mit AZT wurde nachher von Burroughs-Wellcome geführt. Die Studie, die durch den CDC und den NIH für seine Standards empfohlen wurde, hat bewiesen, dass AZT sicher die Leben von Patienten mit HIV verlängert. Burroughs-Wellcome hat für ein Patent für AZT 1985 abgelegt. Die USA-Bundesbehörde zur Überwachung von Nahrungs- und Arzneimittlel (FDA) hat genehmigt das Rauschgift (über den dann neuen FDA hat Billigungssystem beschleunigt) für den Gebrauch gegen HIV, AIDS und AIDS Zusammenhängender Komplex (KREISBOGEN, ein jetzt veralteter medizinischer Begriff für Voraids-Krankheit) am 20. März 1987. Die Zeit zwischen der ersten Demonstration, dass AZT gegen HIV im Laboratorium und seiner Billigung wirksam war, war 25 Monate, die kürzeste Periode der Rauschgift-Entwicklung in der neuen Geschichte.

AZT wurde nachher einmütig für Säuglings und Kinder 1990 genehmigt. AZT wurde in etwas höheren Dosierungen am Anfang verwaltet als heute, normalerweise 400 Mg alle vier Stunden, Tag und Nacht. Die Wenigkeit von Alternativen, um HIV/AIDS zu behandeln, hat damals eindeutig das Gesundheitsverhältnis der Gefahr/Vorteils, mit dem Unvermeidlichen langsamer, entstellender und schmerzhafter Tod durch eine einzelne HIV-Infektion in vorher gesundem, nicht Rauschgift verwendende Patienten unabhängig von der sexuellen Orientierung versichert, die das Potenzial für die vorläufige Unbequemlichkeit von der dann Hauptnebenwirkung des Rauschgifts der Anämie, einer allgemeinen, aber vergänglichen Beschwerde für einige Patienten in frühen Proben überwiegt.

Aktuelle Behandlungsregierungen schließen relativ niedrigere Dosierungen (z.B, 300 Mg) von AZT genommen gerade zweimal täglich, fast immer als ein Teil der hoch aktiven antiretroviral Therapie (HAART) ein, in dem AZT mit anderen Rauschgiften verbunden wird (bekannt liebevoll als "das dreifache Cocktail"), um die Veränderung des HIV in eine AZT-widerstandsfähige Form zu verhindern.

HIV-Prophylaxe

AZT wird als Postaussetzungsprophylaxe in der Kombination mit anderen antiretroviral Medikamenten verwendet, wesentlich die Gefahr der HIV-Infektion im Anschluss an die erste einzelne Aussetzung vom Virus (wie eine Verletzung des Nadel-Stocks reduzierend, die Blut oder Körperflüssigkeiten von einer Person bekannt einschließt, die oder verdächtigt ist, mit HIV angesteckt zu werden).

AZT ist jetzt ein Hauptteil des klinischen Pfads sowohl für die Voraussetzungsprophylaxe als auch für Postaussetzungsbehandlung der Übertragung der Mutter zum Kind des HIV während Schwangerschaft, Arbeit und Übergabe und ist bewiesen worden, zur perinatalen und Neugeborenenentwicklung von unangesteckten Geschwister integriert zu sein. Ohne AZT nicht weniger als werden 25 % von Föten mit HIV-ANGESTECKTEN Müttern selbst angesteckt werden. Wie man gezeigt hat, hat AZT diese Gefahr zu nur 8 %, wenn gegeben, in einer dreistimmigen Regierungspostvorstellung, Übergabe und der Postübergabe von sechs Wochen reduziert. Konsequente und proaktive Vorsichtsmaßnahmen, wie der strenge Gebrauch von antiretroviral Medikamenten, Kaiserschnitt, Gesichtsmasken, Hochleistungsgummihandschuhen, klinisch getrennt verfügbar verzieren mit Rautenmuster, und Aufhebung des Mund-Kontakts und Brustfütterung werden weiter Übertragung der Mutter-Kindes des HIV zu nur 1-2 % reduzieren.

Während der Periode von 1994 bis 1999, als das die primäre Form der Verhinderung der HIV-Übertragung der Mutter zum Kind war, hat AZT Prophylaxe mehr als 1000 elterliche und Säuglingstodesfälle durch AIDS verhindert. AZT wird jetzt als das viel versprechendste Prophylaxe-Protokoll für den gesunden, nicht die Rauschgift verwendenden sexuell energischen heterosexuellen HIV-negativen Männer und und Frauen angesehen. Bill und Melinda Gates Foundation haben diese Methode gutgeheißen und unterstützen zurzeit aktive Marktprüfung finanziell.

Nebenwirkungen

bewiesen hat, hat AZT-basierte antiretroviral Therapie Krebs-Raten (am meisten drastisch, dieses des Sarkoms von Kaposi) bedeutsam reduziert.

Früh wurde die langfristige Therapie der höheren Dosis mit AZT mit einigen potenziell quantitativ bestimmbaren Nebenwirkungen, einschließlich Anämie, neutropenia, hepatotoxicity, cardiomyopathy, und myopathy am Anfang vereinigt. Wie man fand, waren alle diese Bedingungen auf die gemäßigte Verminderung von AZT Dosierungen völlig umkehrbar. Sie sind mehreren möglichen Ursachen, einschließlich der vergänglichen Erschöpfung der mitochondrial DNA, Empfindlichkeit des γ-DNA polymerase in einer Zelle mitochondria, der Erschöpfung von thymidine triphosphate, oxidative Betonung, die Verminderung von intrazellulärem L-carnitine oder apoptosis der Muskelzellen zugeschrieben worden. Anämie wegen AZT wurde mit Vitaminen erfolgreich behandelt, um rote Blutzellproduktion zu stimulieren. Rauschgifte, die hepatischen glucuronidation, wie indomethacin, Azetylsalizylsäure (Aspirin) und trimethoprim hemmen, haben die Beseitigungsrate vermindert und haben die therapeutische Kraft des Medikaments vergrößert. Allgemeinste Nebenwirkungen haben Magenschmerzen und saure Ebbe (Sodbrennen), Kopfweh, die kosmetische Verminderung von Unterleibskörperfett, dem leichten Schlafen und gelegentlichen Verlust des Appetits eingeschlossen; während weniger häufige Beschwerden schwache Verfärbung von Fingernägeln und Zehennägeln, Stimmungserhebung, dem gelegentlichen Prickeln oder der vergänglichen Taubheit der Hände oder Füße und geringen Hautverfärbung eingeschlossen haben. Allergische Reaktionen waren selten.

Heute sind Nebenwirkungen größtenteils beseitigt worden. Nicht ernst kurz - oder langfristige Giftigkeit oder genetische Einflüsse des therapeutischen AZT Gebrauchs an jeder Dosierung sind in Tausenden von für HIV behandelten Patienten demonstriert worden. Keine Sterblichkeit als ein direktes oder indirektes Ergebnis des AZT-Gebrauches während des Menschen oder der Tierprüfung und des vorgeschriebenen Gebrauches ist dokumentiert worden. AZT ist als nichtkarzinogen, non-mutagenic und non-clastogenic in Menschen bescheinigt worden.

Virenwiderstand

Sogar an sehr hohen Dosen hat AZT an der zu Grunde liegenden Giftigkeit Mangel, um die ganze HIV-Infektion zu zerstören, und kann nur die Erwiderung des Virus und den Fortschritt der Krankheit verlangsamen. Während der anhaltenden AZT Behandlung hat HIV das Potenzial, um einen vergrößerten Widerstand gegen AZT durch die Veränderung seiner Rückseite transcriptase zu gewinnen. Um die Entwicklung des Widerstands zu verlangsamen, empfehlen Ärzte allgemein, dass AZT in der Kombination mit einer anderen Rückseite transcriptase Hemmstoff gegeben werden und ein antiretroviral von einer anderen Gruppe, wie ein pro-aufziehen Hemmstoff oder ein non-nucleoside transcriptase Hemmstoff umkehrt; dieser Typ der Therapie ist als HAART (Hoch Aktive Anti Retroviral Therapie) bekannt. Wie man gezeigt hat, hat AZT zusätzlich oder synergistisch mit vielen Antivirenagenten wie acyclovir und Interferon gearbeitet; jedoch vermindert ribavirin die Antivirenwirkung von AZT.

Mechanismus der Handlung

AZT arbeitet durch das auswählende Hemmen der Rückseite des HIV transcriptase, das Enzym dass der Virus-Gebrauch, um eine DNA-Kopie seiner RNS zu machen. Rückabschrift ist für die Produktion der doppelt gestrandeten DNA DES HIV notwendig, die nachher ins genetische Material der angesteckten Zelle integriert würde (wo es ein Pro-Virus genannt wird).

Die azido Gruppe vergrößert die lipophilic Natur von AZT, ihm erlaubend, angesteckte Zellmembranen leicht durch die Verbreitung zu durchqueren und dadurch auch die Blutgehirnbarriere zu durchqueren. Zellenzyme wandeln AZT in die wirksame 5 '-Triphosphate-Form um. Studien haben bewiesen, dass die Beendigung der sich formenden DNA-Ketten des HIV der spezifische Faktor in der hemmenden Wirkung ist.

An sehr hohen Dosen kann die Triphosphate-Form von AZT auch DNA polymerase verwendet durch menschliche Zellen hemmen, um Zellabteilung zu erleben, aber unabhängig von der Dosierung hat AZT eine ungefähr 100-fache größere Sympathie für die Rückseite des HIV transcriptase. Wie man bewiesen hat, ist die Selektivität wegen der Fähigkeit der Zelle gewesen, seine eigene DNA-Kette schnell zu reparieren, wenn es durch AZT während seiner Bildung gebrochen wird, wohingegen das HIV-Virus an dieser Fähigkeit Mangel hat. So hemmt AZT HIV-Erwiderung, ohne die Funktion von unangesteckten Zellen zu betreffen. An genug hohen Dosierungen kann die Zell-DNA polymerase verwendet durch mitochondria, um zu wiederholen, zu den hemmenden Effekten von AZT etwas empfindlicher sein, für seine potenziell toxischen, aber umkehrbaren Effekten auf Herz- und Skelettmuskeln verantwortlich seiend, myositis verursachend.

Der therapeutische Mechanismus von AZT ist zu Chemotherapie ohne Beziehung.

Offene Probleme

Die Patente auf AZT sind das Ziel von einer Meinungsverschiedenheit gewesen. 1991 hat Öffentlicher Bürger eine Klage eingereicht behauptend, dass die Patente ungültig waren. Nachher hat Barr Laboraties and Novopharm Ltd. auch das Patent herausgefordert, das teilweise auf der Behauptung gestützt ist, dass NCI Wissenschaftler Samuel Broder, Hiroaki Mitsuya und Robert Yarchoan als Erfinder und jene zwei auf den FDA angewandten Gesellschaften genannt worden sein sollten, um AZT als ein markenloses Medikament zu verkaufen. Als Antwort hat Burroughs Wellcome Co. eine Klage gegen die zwei Gesellschaften eingereicht. Das USA-Revisionsgericht für den Bundesstromkreis hat sich 1992 für Burroughs Wellcome ausgesprochen, behauptend, dass, wenn auch sie es gegen HIV nie geprüft hatten, sie es empfangen hatten arbeitend, bevor sie es den NCI Wissenschaftlern gesandt haben. 2002 wurde eine andere Klage über das Patent durch das AIDS-Gesundheitsfürsorge-Fundament eingereicht.

Jedoch ist das Patent 2005 abgelaufen (AZT ins öffentliche Gebiet legend), anderen Drogenfirmen erlaubend, allgemeinen AZT zu verfertigen und auf den Markt zu bringen, ohne GlaxoSmithKline irgendwelche Lizenzgebühren bezahlen zu müssen. Die Vereinigten Staaten. FDA hat vier allgemeine Formen von AZT zum Verkauf in den Vereinigten Staaten seitdem genehmigt.

Im November 2009 hat GlaxoSmithKline ein Gemeinschaftsunternehmen mit Pfizer gebildet, der das HIV-Vermögen der zwei Gesellschaften in einer Gesellschaft genannt die Gesundheitsfürsorge von ViiV verbunden hat. Das hat die Rechte auf Zidovudine eingeschlossen.

Links

• Amerikanische nationale Bibliothek der Medizin: Rauschgift-Informationsportal - Zidovudine
• Zidovudine hat zu Proteinen im PDB gebunden