Gluconeogenesis (hat GNG abgekürzt), ist ein metabolischer Pfad, der auf die Generation von Traubenzucker von Nichtkohlenhydrat-Kohlenstoff-Substraten wie Laktat, Glyzerin und glucogenic Aminosäuren hinausläuft.

Es ist einer der zwei Hauptmechanismus-Menschen und vielen anderen Tiergebrauches, um Bluttraubenzucker-Niveaus davon abzuhalten, zu niedrig (niedrige Blutzuckergehalt) zu fallen. Das andere Mittel, Bluttraubenzucker-Niveaus aufrechtzuerhalten, ist durch die Degradierung von glycogen (glycogenolysis).

Gluconeogenesis ist ein allgegenwärtiger Prozess, Gegenwart in Werken, Tieren, Fungi, Bakterien und anderen Kleinstlebewesen. In Wirbeltieren findet gluconeogenesis hauptsächlich in der Leber und in einem kleineren Ausmaß im Kortex von Nieren statt. Dieser Prozess kommt während Perioden von Fasten, Verhungern, kohlehydratarmen Diäten oder intensiver Übung vor und ist hoch endergonic. Zum Beispiel verlangt der Pfad, der von pyruvate bis glucose-6-phosphate führt, 4 Moleküle von ATP und 2 Moleküle von GTP. Gluconeogenesis wird häufig mit ketosis vereinigt. Gluconeogenesis ist auch ein Ziel der Therapie für Zuckerkrankheit des Typs II wie metformin, der Traubenzucker-Bildung hemmt und Traubenzucker-Auffassungsvermögen durch Zellen stimuliert.

Vorgänger

In Menschen sind die gluconeogenic Hauptvorgänger Laktat, Glyzerin (der ein Teil des triacylglycerol Moleküls ist), alanine und glutamine. Zusammen sind sie für mehr als 90 % des gesamten gluconeogenesis verantwortlich. Andere glucogenic Aminosäure sowie alle sauren Zitronenzyklus-Zwischenglieder, die Letzteren durch die Konvertierung zu oxaloacetate, können auch als Substrate für gluconeogenesis fungieren.

Laktat wird zurück zur Leber transportiert, wo es in pyruvate durch den Zyklus von Cori mit dem Enzym-Laktat dehydrogenase umgewandelt wird. Pyruvate, das erste benannte Substrat des gluconeogenic Pfads, kann dann verwendet werden, um Traubenzucker zu erzeugen. Transamination oder deamination von Aminosäuren erleichtern das Hereingehen ihres Kohlenstoffgerüsts in den Zyklus direkt (als pyruvate oder oxaloacetate), oder indirekt über den sauren Zitronenzyklus.

Ob Fettsäuren in Traubenzucker in Tieren umgewandelt werden können, ist eine seit langer Zeit bestehende Frage in der Biochemie gewesen. Es ist bekannt, dass sonderbare Kette Fettsäuren können oxidiert werden, um propionyl CoA, einen Vorgänger für succinyl CoA nachzugeben, der zu pyruvate umgewandelt werden und in gluconeogenesis eintreten kann. In Werken, spezifisch Sämlinge, kann der glyoxylate Zyklus verwendet werden, um Fettsäuren (Azetat) in die primäre Kohlenstoff-Quelle des Organismus umzuwandeln. Der glyoxylate Zyklus erzeugt dicarboxylic Vier-Kohlenstoff-Säuren, die in gluconeogenesis eingehen können.

1995 haben Forscher den glyoxylate Zyklus in Fadenwürmern identifiziert. Außerdem sind die glyoxylate Enzyme malate synthase und isocitrate lyase in Tiergeweben gefunden worden. Das Gencodieren für malate synthase Gen ist in anderem [metazoans] einschließlich arthropods, Echinodermen und sogar einiger Wirbeltiere identifiziert worden. Säugetiere, die gefunden sind, diese Gene zu besitzen, schließen monotremes (Schnabeltier) und marsupials (Beutelratte), aber nicht placental Säugetiere ein. Gene für isocitrate lyase werden nur in Fadenwürmern gefunden, in denen es offenbar ist, sind sie in der horizontalen Genübertragung von Bakterien entstanden.

Die Existenz von glyoxylate Zyklen in Menschen ist nicht gegründet worden, und es wird weit gemeint, dass Fettsäuren zu Traubenzucker in Menschen direkt nicht umgewandelt werden können. Jedoch, wie man gezeigt hat, hat Kohlenstoff 14 in Traubenzucker geendet, wenn es in Fettsäuren geliefert wird. Trotz dieser Ergebnisse wird es unwahrscheinlich betrachtet, dass das 2-Kohlenstoff-Acetyl-CoA auf die Oxydation von Fettsäuren zurückzuführen gewesen ist, würde einen Nettoertrag von Traubenzucker über den sauren Zitronenzyklus erzeugen.

Position

In Säugetieren wird gluconeogenesis auf die Leber, die Niere und das Eingeweide eingeschränkt. Jedoch verwenden diese Organe etwas verschiedene gluconeogenic Vorgänger. Leber-Gebrauch sondert in erster Linie Milch ab und alanine, während Niere Laktat und glutamine verwendet. Das Eingeweide verwendet größtenteils glutamine und Glyzerin.

In allen Arten wird die Bildung von oxaloacetate von pyruvate und TCA Zyklus-Zwischengliedern auf den mitochondrion und die Enzyme eingeschränkt, dass Säure des Bekehrten Phosphoenolpyruvic (PEP) zu Traubenzucker im cytosol gefunden wird. Die Position des Enzyms, das diese zwei Teile von gluconeogenesis durch das Umwandeln oxaloacetate zum PEP, PEP carboxykinase verbindet, ist durch Arten variabel: Es kann völlig innerhalb des mitochondria völlig innerhalb des cytosol gefunden, oder gleichmäßig zwischen den zwei verstreut werden, wie es in Menschen ist. Der Transport des PEPS über die mitochondrial Membran wird durch hingebungsvolle Transportproteine vollbracht; jedoch bestehen keine solche Proteine für oxaloacetate. Deshalb müssen Arten, die an intra-mitochondrial PEP, oxaloacetate Mangel haben, in malate oder asparate umgewandelt werden, haben vom mitochondrion exportiert, und haben sich zurück zu oxaloacetate umgewandelt, um gluconeogenesis zu erlauben weiterzugehen.

Pfad

Gluconeogenesis ist ein Pfad, der aus einer Reihe von elf Enzym-katalysierten Reaktionen besteht. Der Pfad kann im mitochondria oder Zytoplasma, dieser beginnen, vom Substrat abhängig seiend, das wird verwendet. Viele der Reaktionen sind die umkehrbaren in glycolysis gefundenen Schritte.

• Gluconeogenesis beginnt im mitochondria mit der Bildung von oxaloacetate durch den carboxylation von pyruvate. Diese Reaktion verlangt auch ein Molekül von ATP, und wird durch pyruvate carboxylase katalysiert. Dieses Enzym wird durch hohe Niveaus von Acetyl-CoA (erzeugt in β-oxidation in der Leber) stimuliert und hat durch hohe Niveaus von ADP gehemmt.
• Oxaloacetate wird auf malate reduziert, der NADH, einen Schritt verwendet, der für seinen Transport aus dem mitochondria erforderlich ist.
• Malate wird zu oxaloacetate oxidiert, der NAD im cytosol verwendet, wo die restlichen Schritte von gluconeogenesis stattfinden.
• Oxaloacetate ist decarboxylated und dann phosphorylated, um phosphoenolpyruvate das Verwenden des Enzyms phosphoenolpyruvate carboxykinase zu bilden. Ein Molekül von GTP ist hydrolyzed zum BIP während dieser Reaktion.
• Die nächsten Schritte in der Reaktion sind dasselbe, wie umgekehrt, glycolysis. Jedoch wandelt fructose-1,6-bisphosphatase fructose-1,6-bisphosphate zum 6-Phosphate-fructose mit einem Wassermolekül um und ein Phosphat veröffentlichend. Das ist auch der Rate beschränkende Schritt von gluconeogenesis.
• glucose-6-phosphate wird vom durch phosphoglucoisomerase 6-Phosphate-fructose gebildet. Glucose-6-phosphate kann in anderen metabolischen Pfaden oder dephosphorylated zu freiem Traubenzucker verwendet werden. Wohingegen sich freier Traubenzucker in und aus der Zelle leicht verbreiten kann, wird die Phosphorylated-Form (glucose-6-phosphate) in der Zelle, einem Mechanismus geschlossen, durch den intrazelluläre Traubenzucker-Niveaus von Zellen kontrolliert werden.
• Die Endreaktion von gluconeogenesis, die Bildung von Traubenzucker, kommt im Lumen des endoplasmic reticulum vor, wo glucose-6-phosphate hydrolyzed durch glucose-6-phosphatase ist, um Traubenzucker zu erzeugen. Traubenzucker wird ins Zytoplasma durch in der Membran des endoplasmic reticulum gelegene Traubenzucker-Transportvorrichtungen hin- und hergebewogen.

Regulierung

Während die meisten Schritte in gluconeogenesis die Rückseite von denjenigen sind, die in glycolysis gefunden sind, werden drei geregelte und stark exergonic Reaktionen durch mehr kinetisch günstige Reaktionen ersetzt. Hexokinase/glucokinase, phosphofructokinase, und pyruvate kinase Enzyme von glycolysis werden durch glucose-6-phosphatase, fructose-1,6-bisphosphatase, und PEP carboxykinase ersetzt. Dieses System der gegenseitigen Kontrolle erlaubt glycolysis und gluconeogenesis, einander zu hemmen und die Bildung eines sinnlosen Zyklus zu verhindern.

Die Mehrheit der für gluconeogenesis verantwortlichen Enzyme wird im Zytoplasma gefunden; die Ausnahmen sind mitochondrial pyruvate carboxylase und, in Tieren, phosphoenolpyruvate carboxykinase. Der Letztere besteht als ein isozyme, der sowohl im mitochondrion als auch im cytosol gelegen ist. Die Rate von gluconeogenesis wird von der Handlung eines Schlüsselenzyms, fructose-1,6-bisphosphatase schließlich kontrolliert, der auch durch das Signal transduction durch das LAGER und seinen phosphorylation geregelt wird.

Die meisten Faktoren, die die Tätigkeit des gluconeogenesis Pfads regeln, tun so durch das Hemmen der Tätigkeit oder des Ausdrucks von Schlüsselenzymen. Jedoch aktivieren sowohl Acetyl CoA als auch Zitrat gluconeogenesis Enzyme (pyruvate carboxylase und fructose-1,6-bisphosphatase, beziehungsweise). Wegen der gegenseitigen Kontrolle des Zyklus haben Acetyl-CoA und Zitrat auch hemmende Rollen in der Tätigkeit von pyruvate kinase.

Die globale Kontrolle von gluconeogenesis wird durch glucagon vermittelt (veröffentlicht, wenn Bluttraubenzucker niedrig ist); es löst phosphorylation von Enzymen aus, und Durchführungsproteine durch das Protein Kinase (hat ein zyklisches AMPERE kinase geregelt), auf Hemmung von glycolysis und Anregung von gluconeogenesis hinauslaufend. Neue Studien haben gezeigt, dass die Abwesenheit der hepatischen Traubenzucker-Produktion keine Hauptwirkung auf die Kontrolle der fastenden Plasmatraubenzucker-Konzentration hat. Die ausgleichende Induktion von gluconeogenesis kommt in den Nieren und dem Eingeweide vor, das durch glucagon, glucocorticoids, und Azidose gesteuert ist.

Links

• Übersicht an indstate.edu
• Interaktives Diagramm an uakron.edu
• Die chemische Logik hinter gluconeogenesis