Telomerase ist ein ribonucleoprotein, der ein Enzym ist, das DNA-Folge-Wiederholungen ("TTAGGG" in allen Wirbeltieren) zum 3' Ende von DNA-Ufern in den telomere Gebieten hinzufügt, die an den Enden von eukaryotic Chromosomen gefunden werden. Dieses Gebiet von wiederholtem nucleotide hat gerufen telomeres enthält Nichtcodier-DNA und hindert den Verlust der wichtigen DNA von Chromosom-Enden. Infolgedessen jedes Mal, wenn das Chromosom kopiert wird, werden nur 100-200 nucleotides verloren, der keinen Schaden der DNA des Organismus verursacht. Telomerase ist eine Rückseite transcriptase, der sein eigenes RNS-Molekül trägt, das als eine Schablone verwendet wird, wenn er telomeres verlängert, die nach jedem Erwiderungszyklus verkürzt werden.

Die Existenz eines ausgleichenden Mechanismus für die Telomere-Kürzung wurde zuerst vom sowjetischen Biologen Alexey Olovnikov 1973 vorausgesagt, der auch die telomere Hypothese des Alterns und der Verbindungen des telomere zu Krebs vorgeschlagen hat. Telomerase wurde von Carol W. Greider und Elizabeth Blackburn 1984 in ciliate Tetrahymena entdeckt. Zusammen mit Jack W. Szostak wurden Greider und Blackburn dem 2009-Nobelpreis in der Physiologie oder Medizin für ihre Entdeckung zuerkannt.

Struktur

Menschlicher telomerase besteht aus zwei Molekülen jeder von menschlichen telomerase kehrt transcriptase (TERT), telomerase RNS (TR oder TERC), und dyskerin (DKC1) um. Die Gene von telomerase Subeinheiten, die TERT, TERC, DKC1 und TEP1 usw. sind, werden auf verschiedenen Chromosomen im menschlichen Erbgut gelegen. Menschliches TERT Gen (hTERT) wird in ein Protein von 1132 Aminosäuren übersetzt. TERT Proteine von vielen eukaryotes sind sequenced gewesen. TERT polypeptide faltet sich mit TERC, eine Nichtcodier-RNS (451 nucleotides lange im Menschen). TERT hat eine 'Fausthandschuh'-Struktur, die ihm erlaubt, sich um das Chromosom einzuhüllen, um einzeln gestrandete Telomere-Wiederholungen hinzuzufügen.

TERT ist eine Rückseite transcriptase, der eine Klasse des Enzyms ist, das einzeln gestrandete DNA mit der einzeln gestrandeten RNS als eine Schablone schafft. Enzyme dieser Klasse (nicht TERT spezifisch, aber diejenigen, die von Viren isoliert sind), werden von Wissenschaftlern im molekularen biologischen Prozess der Rückseite transcriptase PCR (RT-PCR) verwertet, der die Entwicklung von mehreren DNA-Kopien einer Zielfolge mit der RNS als eine Schablone erlaubt. Wie oben angegeben trägt TERT seine eigene Schablone ringsherum, TERC.

Die Protein-Zusammensetzung von menschlichem telomerase wurde 2007 von Scott Cohen und seiner Mannschaft am Medizinischen Forschungsinstitut der Kinder in Australien identifiziert. Die hochauflösende Protein-Struktur von Tribolium castaneum katalytische Subeinheit von telomerase TERT wurde 2008 von Emmanuel Skordalakes und seiner Mannschaft am Wistar-Institut in Philadelphia decodiert. Die Struktur hat offenbart, dass das Protein aus vier erhaltenen Gebieten (RNS bindendes Gebiet (TRBD), Finger, Handfläche und Daumen), organisiert in eine Ringkonfiguration besteht, die sich teilt, kehren gemeinsame Merkmale mit retroviral transcriptases, Viren-RNS polymerases und bacteriophage B-Familien-DNA polymerases um.

Funktion

Durch das Verwenden von TERC kann TERT eine sechs-nucleotide sich wiederholende Folge, 5 '-TTAGGG hinzufügen (in allen Wirbeltieren, die Folge unterscheidet sich in anderen Organismen) zum 3' Ufer von Chromosomen. Diese TTAGGG-Wiederholungen (mit ihren verschiedenen Protein-Schwergängigkeitspartnern) werden telomeres genannt. Das Schablone-Gebiet von TERC ist 3 '-CAAUCCCAAUC-5'. Dieser Weg, telomerase kann die ersten paar nucleotides der Schablone zur letzten telomere Folge auf dem Chromosom binden, eine neue Telomere-Wiederholung (5 '-GGTTAG-3') Folge hinzuzufügen, zu lassen, gehen, richten das neue 3 '-Ende von telomere zur Schablone wiederaus, und wiederholen den Prozess. (Für eine Erklärung darauf, warum diese Verlängerung notwendig ist, sieh Telomere kürzer werden.)

Klinische Implikationen

Altern

Das Enzym telomerase berücksichtigt Ersatz von kurzen Bit der DNA bekannt als telomeres, die sonst verkürzt werden, wenn sich eine Zelle über mitosis teilt.

In normalen Verhältnissen, ohne die Anwesenheit von telomerase, wenn sich eine Zelle rekursiv an einem Punkt teilt, wird die ganze Nachkommenschaft ihre Grenze von Hayflick erreichen. Mit der Anwesenheit von telomerase kann jede sich teilende Zelle das verlorene Bit der DNA ersetzen, und jede einzelne Zelle kann sich dann unbegrenzt teilen. Während dieses unbegrenzte Wachstumseigentum viele Forscher aufgeregt hat, wird Verwarnung in der Ausnutzung dieses Eigentums bevollmächtigt, weil genau dieses dasselbe unbegrenzte Wachstum ein entscheidender Schritt im Ermöglichen krebsbefallenen Wachstums ist.

Embryonische Stammzellen drücken telomerase aus, der ihnen erlaubt, sich wiederholt zu teilen und die Person zu bilden. In Erwachsenen wird telomerase in Zellen hoch ausgedrückt, die sich regelmäßig teilen müssen (z.B, im Immunsystem), wohingegen die meisten somatischen Zellen es nur an sehr niedrigen Stufen auf eine vom Zyklus abhängige Weise ausdrücken.

Eine Vielfalt von Frühalterssyndromen wird mit kurzem telomeres vereinigt. Diese schließen Syndrom von Werner, Ataxie telangiectasia, Ataxie-telangiectasia wie Unordnung, Blüte-Syndrom, Anämie von Fanconi und Brechungssyndrom von Nijmegen ein. Die Gene, die in diesen Krankheiten verändert worden sind, haben alle Rollen in der Reparatur des DNA-Schadens und ihre genauen Rollen im Aufrechterhalten telomere Länge, sind ein aktives Gebiet der Untersuchung.

Während es zurzeit unbekannt ist, inwieweit telomere Erosion zum normalen Altersprozess, Wartung der DNA in der allgemeinen und telomeric DNA beiträgt, um spezifisch zu sein, sind als Hauptspieler erschienen. Dr Michael Fossel hat in einem Interview vorgeschlagen, dass telomerase Therapien nicht nur verwendet werden können, um Krebs zu bekämpfen sondern auch wirklich um menschliches Altern herumzukommen und Lebensspanne bedeutsam zu erweitern. Er glaubt, dass menschliche Proben mit mit Sitz in telomerase Therapien, um Lebensspanne zu erweitern, innerhalb der nächsten 10 Jahre vorkommen werden. Diese Zeitachse ist bedeutend, weil sie mit dem Ruhestand von Baby Boomern in den Vereinigten Staaten und Europa zusammenfällt.

Einige Experimente haben Fragen darauf aufgebracht, ob telomerase als eine Antialterstherapie, nämlich, die Tatsache verwendet werden kann, dass Mäuse mit Hochniveaus von telomerase höheres Krebs-Vorkommen haben und folglich länger nicht leben. Außerdem sind bestimmte Frühalterssyndrome mit der Telomere-Kürzung vereinigt worden. Telomerase bevorzugt auch tumorogenesis, zu Fragen über sein Potenzial als eine Antialterstherapie führend. Andererseits hat eine Studie gezeigt, dass das Aktivieren telomerase in gegen den Krebs widerstandsfähigen Mäusen durch das Überausdrücken seiner katalytischen Subeinheit Lebensspanne erweitert hat. Das Potenzial muss für telomerase Aktivatoren zur Entwicklung des Krebses beitragen.

Die Aussetzung von T Lymphozyten von HIV-ANGESTECKTEN menschlichen Spendern zu einem kleinen Molekül telomerase Aktivator (TAT2) verzögert Telomere-Kürzung, vergrößert proliferative Potenzial, und erhöht wichtig cytokine/chemokine Produktion und Antivirentätigkeit.

Eine Studie, die sich auf Juden von Ashkenazi konzentriert hat, hat gefunden, dass diejenigen, die das längste leben, eine überaktive Version von telomerase erben, der telomeres wieder aufbaut.

Mäuse haben konstruiert, um das Gen zu blockieren, das telomerase erzeugt, wenn ihnen kein bestimmtes Rauschgift im Alter von an einer viel schnelleren Rate gegeben wird und in ungefähr sechs Monaten gestorben ist, anstatt die durchschnittliche Maus-Lebensspanne von ungefähr drei Jahren zu erreichen. Das Verwalten des Rauschgifts in 6 Monaten hat telomerase Produktion angemacht und hat ihre Organe veranlasst, wieder hergestellte Fruchtbarkeit "verjüngt" zu werden, und hat ihre Fähigkeit normalisiert, Gestank zu entdecken oder zu bearbeiten. Die Entdeckung erweckt Hoffnung für die Behandlung von Bedingungen wie progeria und andere Unordnungen der beschleunigten Alterung, sowie mögliche Organ-Regenerationstherapien, wie Reparatur des Leberschadens wegen Leberentzündung oder Alkoholismus.

Eine Studie, die in der Zeitschrift Natur im Januar 2011 veröffentlicht ist, hat gefunden, dass Reaktivierung von Telomerase Gewebeentartung in älteren telomerase-unzulänglichen Mäusen umgekehrt hat.

Krebs

Wenn sich Zellen der Grenze von Hayflick in Zellkulturen nähern, kann die Zeit zum Altern durch den inactivation der Geschwulst-Entstörgerät-Proteine - p53 und des Proteins von Retinoblastoma (pRb) erweitert werden. Zellen, die so - verändert gewesen sind, werden schließlich ein Ereignis erleben hat eine "Krise" genannt, wenn die Mehrheit der Zellen in der Kultur stirbt. Manchmal hört eine Zelle nicht auf sich zu teilen, sobald sie Krise erreicht. In einer typischen Situation werden die telomeres verloren, und die Integrität der Chromosomen neigt sich mit jeder nachfolgenden Zellabteilung. Ausgestellte Chromosom-Enden werden als doppelt gestrandete Brechungen (DSB) in der DNA interpretiert; solcher Schaden wird gewöhnlich durch die Wiederbefestigung (religating) der gebrochenen Enden zusammen ersetzt. Wenn die Zelle das wegen der Telomere-Kürzung tut, können die Enden von verschiedenen Chromosomen zusammen beigefügt werden. Das behebt provisorisch das Problem, an telomeres Mangel zu haben; aber, während anaphase der Zellabteilung, werden die verschmolzenen Chromosomen zufällig zerrissen, viele Veränderungen und chromosomale Abnormitäten verursachend. Als dieser Prozess weitergeht, wird das Genom der Zelle nicht stabil. Schließlich wird jeder genügend Schaden durch die solche Chromosomen der Zelle angerichtet, dass Zelle stirbt (über den programmierten Zelltod, apoptosis), oder eine zusätzliche Veränderung, die telomerase aktiviert, stattfinden wird.

Mit der Aktivierung von telomerase werden einige Typen von Zellen und ihrer Nachkommenschaft unsterblich, d. h. ihre Chromosomen werden nicht stabil nicht werden, egal wie viele Zellabteilungen, die sie erleben (umgehen sie die Grenze von Hayflick), so Zelltod so lange die Bedingungen für ihre Verdoppelung vermeidend, getroffen werden. Viele Krebs-Zellen werden 'unsterblich' betrachtet, weil telomerase Tätigkeit ihnen erlaubt, sich eigentlich für immer zu teilen, der ist, warum sie Geschwülste bilden können. Ein gutes Beispiel der Krebs-Zellunsterblichkeit ist Zellen von HeLa, die in Laboratorien als eine Musterzelllinie seit 1951 verwendet worden sind.

Während diese Methode, menschlichen Krebs in der Zellkultur zu modellieren, wirksam ist und viele Jahre lang von Wissenschaftlern verwendet worden ist, ist es auch sehr ungenau. Die genauen Änderungen, die die Bildung der Tumorigenic-Klone im obengenannten - beschriebenes Experiment berücksichtigen, sind nicht klar. Wissenschaftler sind nachher im Stande gewesen, diese Frage durch die Serieneinführung von mehrerer Veränderungsgegenwart in einer Vielfalt von menschlichen Krebsen zu richten. Das hat zur Erläuterung von mehreren Kombinationen von Veränderungen geführt, die für die Bildung von tumorigenic Zellen in einer Vielfalt von Zelltypen genügend sind. Während sich die Kombination ändert, abhängig vom Zelltyp ist ein allgemeines Thema, dass die folgenden Modifizierungen erforderlich sind: Aktivierung von TERT, Verlust der p53 Pfad-Funktion, Verlust der pRb Pfad-Funktion, Aktivierung von Ras oder myc proto-oncogenes und Abweichung des PP2A Proteins phosphatase. Das heißt, hat die Zelle einen aktivierten telomerase, den Prozess des Todes durch die Chromosom-Instabilität oder den Verlust, die Abwesenheit von Apoptosis-Induktionspfaden beseitigend, und hat Aktivierung von mitosis fortgesetzt.

Dieses Modell des Krebses in der Zellkultur beschreibt genau die Rolle von telomerase in wirklichen menschlichen Geschwülsten. Aktivierung von Telomerase ist in ~90 % aller menschlichen Geschwülste beobachtet worden, darauf hinweisend, dass die durch telomerase zugeteilte Unsterblichkeit eine Schlüsselrolle in der Krebs-Entwicklung spielt. Der Geschwülste, die TERT nicht aktiviert haben, haben die meisten gefunden, dass ein getrennter Pfad, um telomere Länge aufrechtzuerhalten, ALT (Alternative Verlängerung von Telomeres) genannt hat. Der genaue Mechanismus hinter der telomere Wartung im ALT Pfad ist nicht aufgehellt worden, aber schließt wahrscheinlich vielfache Wiederkombinationsereignisse am telomere ein.

Zusätzliche Rollen in Krebs, Herzkrankheit, Zuckerkrankheit und Lebensqualität

Zusätzliche Rollen für telomerase pro Arbeit von Elizabeth Blackburn u. a., schließen Sie den upregulation von 70 Genen ein, die bekannt oder im Wachstum von Krebsen und Ausbreitung durch den Körper und der Aktivierung von glycolysis verdächtigt sind, der Krebs-Zellen ermöglicht, Zucker schnell zu verwenden, um ihre programmierte Wachstumsrate (grob die Wachstumsrate eines Fötus) zu erleichtern.

E. V. Gostjeva u. a. (MIT) hat kürzlich Doppelpunkt-Krebs-Stammzellen dargestellt und hat sie mit fötalen Doppelpunkt-Stammzellen verglichen, die versuchen, einen neuen Doppelpunkt zu machen; sie waren dasselbe.

Elizabeth Blackburn u. a. UCSF hat Arbeit gezeigt, die offenbart, dass Mütter, die sich für ihre sehr kranken Kinder sorgen, kürzer telomeres haben, wenn sie berichten, dass ihre emotionale Betonung am größten Punkt ist. Sie hat auch telomerase aktiv an der Seite von Verstopfungen im Kranzarterie-Gewebe gefunden. Das konnte sein, warum Herzanfälle so plötzlich herankommen können: Telomerase steuert das Wachstum der Verstopfung.

2009 wurde es gezeigt, dass der Betrag der telomerase Tätigkeit bedeutsam wegen psychologischer Betonung zugenommen hat. Über die Probe von Patienten telomerase Tätigkeit hat um 18 % eine Stunde nach dem Ende der Betonung zugenommen. Tätigkeit von Telomerase wurde im peripherischen Blut Monokernzellen untersucht.

Eine Studie 2010 hat gefunden, dass es, "bedeutsam größer," telomerase Tätigkeit in Teilnehmern gab als Steuerungen nach einem dreimonatigen Meditationrückzug.

Zentrum von UC Davis für die Meinung und das Gehirn, Davis, Kalifornien, die USA

Gemäß einer 2007-Studie gibt es keine Korrelation zwischen sozioökonomischem Status und telomere Länge.

Mangel von Telomerase ist mit Zuckerkrankheit mellitus und verschlechterter Insulin-Sekretion in Mäusen wegen des Verlustes von Insulin erzeugenden Zellen in der Bauchspeicheldrüse verbunden worden.

Blackburn und die zwei anderen Co-Entdecker von telomerase haben den Lasker-Preis (2006), und der Nobelpreis (2009) für die Entdeckung von telomerase und nachfolgender Arbeit an telomerase gewonnen. Blackburn hat auch den 2006-Genetik-Preis von Gruber für dasselbe gewonnen.

Rolle in anderen menschlichen Krankheiten

Veränderungen in TERT sind in die Neigung von Patienten zu aplastic Anämie, einer Unordnung hineingezogen worden, in der das Knochenmark scheitert, Blutzellen 2005 zu erzeugen.

Cri du chat Syndrome (CdCS) ist eine komplizierte Unordnung, die den Verlust des distal Teils des kurzen Arms des Chromosoms 5 einschließt. TERT wird im gelöschten Gebiet gelegen, und der Verlust einer Kopie von TERT ist als eine Ursache oder beitragender Faktor dieser Krankheit angedeutet worden.

Dyskeratosis congenita (DC) ist eine Krankheit des Knochenmarks, das durch einige Veränderungen in den telomerase Subeinheiten verursacht werden kann. In den Gleichstrom-Fällen sind ungefähr 35 % Fälle X-linked-recessive auf dem DKC1 geometrischen Ort, und 5-%-Fälle sind autosomal Dominante auf dem TERT und den TERC geometrischen Orten.

Patienten mit dem Gleichstrom haben strengen Knochenmark-Misserfolg, der als anomale Hautpigmentation, leucoplakia (eine weiße Verdickung des mündlichen mucosa), und Nagel-Dystrophie, sowie eine Vielfalt anderer Symptome erscheint. Personen entweder mit TERC oder mit DKC1 Veränderungen haben kürzer telomeres und fehlerhafte telomerase Tätigkeit in vitro als andere Personen desselben Alters.

Es hat auch eine Familie gegeben, in der autosomal dominierender Gleichstrom mit einer heterozygous Veränderung in TERT verbunden worden ist. Diese Patienten haben auch eine vergrößerte Rate der Telomere-Kürzung und genetisches Vorgefühl ausgestellt (d. h. der Gleichstrom-Phänotyp hat sich mit jeder Generation verschlechtert).

Telomerase als ein potenzielles Rauschgift-Ziel

Krebs ist eine sehr schwierige Krankheit, um zu kämpfen, weil das Immunsystem Schwierigkeiten hat, es anzuerkennen. Telomerase ist für die Unsterblichkeit von so vielen Krebs-Typen notwendig, und so, wie man denkt, ist es ein potenzielles Rauschgift-Ziel. Wenn ein Rauschgift verwendet werden kann, um telomerase in Krebs-Zellen abzudrehen, wird der oben erwähnte Prozess der Telomere-Kürzung — telomere die Tätigkeit wieder aufnehmen Länge wird verloren, als die Zellen fortsetzen sich zu teilen, werden Veränderungen vorkommen, und Zellstabilität wird abnehmen.

Experimentelles Rauschgift und Impftherapien, die aktiven telomerase ins Visier nehmen, sind in Maus-Modellen geprüft worden, und einige sind jetzt früh in klinische Proben eingegangen. Geron Corporation führt zurzeit vier menschliche klinische Proben, die telomerase Hemmung und telomerase Impfung verbunden sind. Merck, als ein Lizenznehmer von Geron, hat neue Billigung eines IND für einen Impftyp. Die Impfplattform wird (und jetzt gemeinsam mit Merck) das Verwenden drei verschiedener Annäherungen geprüft. Ein Impfstoff ist adenovirus/plasmid gestützt (Merck IND). Das zweite ist ein autologous dendritic Zelle hat Impfstoff (GRNVAC1), früher genannter TVAX, wenn geprüft, in der Phase I klinische Proben in Vorsteherdrüse-Krebs gestützt, und es hat bedeutendem PSA sich verdoppelnde Zeiten sowie T-Zellantwort gezeigt. Die embryonische Stammzelle von Geron hat abgestammt dendritic Zellimpfstoff, der telomerase ins Visier nimmt, ist die dritte Annäherung und ist zurzeit in der vorklinischen Bühne.

Diese Impfmethoden versuchen, das menschliche Immunsystem zu lehren, Krebs-Zellen anzugreifen, die telomerase ausdrücken. Das telomerase Hemmstoff-Rauschgift von Geron (GRN163L) versucht, Krebs-Zellproliferation durch das Hemmen telomerase aufzuhören, und es sind in drei getrenntem frühem Bühne-Menschen klinische Proben. Tatsächlich, telomerase Hemmung in vielen Typen von in der Kultur angebauten Krebs-Zellen hat zum massiven Tod der Zellbevölkerung geführt. Jedoch kompliziert eine Vielfalt von Verwahrungen, einschließlich der Anwesenheit des ALT Pfads, solche Therapien. Einige haben ALT Methoden der telomere Wartung und Lagerung der DNA in Krebs-Stammzellen gemeldet, jedoch behauptet Geron, Krebs-Stammzellen mit ihrem telomerase Hemmstoff GRN163L an Johns Hopkins getötet zu haben. GRN163L bindet direkt zur RNS-Schablone von telomerase. Sogar eine Veränderung der RNS-Schablone von telomerase würde das telomerase unfähige machen, um telomeres zu erweitern, und deshalb nicht im Stande zu sein, replicative Unsterblichkeit Krebs zu gewähren, glycolysis nicht zu erlauben, inititated, und nicht upregulate die 70 Krebs-Gene von Blackburn zu sein.

Seitdem Blackburn gezeigt hat, dass die meisten schädlichen Krebs-zusammenhängenden Effekten von telomerase von einer intakten RNS-Schablone abhängig sind, scheint es ein sehr lohnendes Ziel für die Rauschgift-Entwicklung. Wenn tatsächlich einige Krebs-Stammzellen eine alternative Methode der telomere Wartung verwenden, sollte es bemerkt werden, dass sie noch getötet werden, wenn die RNS-Schablone von telomerase blockiert wird.

Gemäß der Meinung von Blackburn an den meisten ihrer Vorträge ist es ein großer Fehler zu denken, dass telomerase mit nur dem Verlängern telomeres beteiligt wird. Das Aufhören glycolysis in Krebs-Stammzellen und das Verhindern des upregulation von 70 schlechten Genen sind wahrscheinlich, was Krebs-Stammzellen tötet, wenn sie alternative Methoden verwenden.

Siehe auch

• DNA-Reparatur
• TA-65

Links

• T.A. Sciences lebend Q&A Ereignis auf dem Telomere Video auf Verlangen Ereignis
• Die Telomerase Datenbank - Ein Webbasiertes Werkzeug für die telomerase Forschung.
• Dreidimensionales Modell von telomerase an MUN
• Telomeres und Telomerase: Ihre Implikationen in der Menschlichen Gesundheit und Krankheit lesen online durch Elizabeth Blackburn