Diethylstilbestrol

Diethylstilbestrol (DES, ehemaliges VERBOT stilboestrol) ist ein synthetisches nonsteroidal Oestrogen, das zuerst 1938 synthetisiert wurde. Es wird auch als ein endokriner disruptor klassifiziert. Die menschliche Aussetzung von DES ist durch verschiedene Quellen, wie diätetische Nahrungsaufnahme vom ergänzten Viehfutter und der ärztlichen Behandlung für bestimmte Bedingungen einschließlich Brust- und Vorsteherdrüse-Krebse vorgekommen. Ungefähr von 1940 bis 1970 wurde DES schwangeren Frauen im falschen Glauben gegeben es würde die Gefahr von Schwangerschaft-Komplikationen und Verlusten reduzieren. 1971, wie man zeigte, hat DES eine seltene vaginale Geschwulst in Mädchen und Frauen verursacht, die zu diesem Rauschgift in utero ausgestellt worden waren. Die USA-Bundesbehörde zur Überwachung von Nahrungs- und Arzneimittlel hat nachher DES vom Gebrauch in schwangeren Frauen zurückgezogen. Anschlußstudien haben angezeigt, dass DES auch das Potenzial hat, um eine Vielfalt von bedeutenden nachteiligen medizinischen Komplikationen während der Lebenszeiten von denjenigen zu verursachen, die ausgestellt sind. Das Nationale USA-Krebs-Institut empfiehlt Frauen, die Müttern geboren sind, die DES genommen haben, erleben spezielle medizinische Prüfungen regelmäßig, um sich für Komplikationen infolge des Rauschgifts filmen zu lassen. Personen, die zu DES während der Schwangerschaften ihrer Mütter ausgestellt wurden, werden allgemein "DES Töchter" und "DES Söhne" genannt.

Synthese

DES wurde zuerst Anfang 1938 von Leon Golberg, dann einem Studenten im Aufbaustudium von Herrn Robert Robinson am Laboratorium von Dyson Perrins an der Universität Oxfords synthetisiert, das auf einer Formulierung von Wilfrid Lawson am Courtand Institut für die Biochemie gestützt ist, die von Herrn Edward Charles Dodds an der Middlesex Medizinischen Krankenhaus-Fakultät der Universitätsuniversität London der Universität Londons geführt ist, und ein Bericht seiner Synthese wurde in der Natur am 5. Februar 1938 veröffentlicht.

DES wurde zuerst durch die englische Universitätsforschung synthetisiert, die durch den MRC gefördert ist, der eine Politik gegen das Patentieren von entdeckten Rauschgiften mit dem öffentlichen Kapital hatte.

Klinischer Gebrauch

DES (in Blöcken bis zu 5 Mg) wurde von der USA-Bundesbehörde zur Überwachung von Nahrungs- und Arzneimittlel am 19. September 1941 für vier Anzeigen genehmigt: Gonorrheal vaginitis, atrophic vaginitis, menopausal Symptome und postpartum Laktationsunterdrückung, um Busen engorgement zu verhindern. Der gonorrheal vaginitis Anzeige war fallen gelassen, als das antibiotische Penicillin verfügbar geworden ist. Von seinem wirklichen Beginn war das Rauschgift hoch umstritten.

1941 haben Charles Huggins und Clarence Hodges an der Universität Chicagos gefunden, dass DES das erste wirksame Rauschgift für die Behandlung des metastatic Vorsteherdrüse-Krebses war. Orchiectomy oder DES oder beide waren die anfängliche Standardbehandlung für symptomatischen fortgeschrittenen Vorsteherdrüse-Krebs seit mehr als 40 Jahren, bis, wie man fand, GnRH agonist leuprolide Wirkung hatte, die DES ohne estrogenic Effekten ähnlich ist, und 1985 genehmigt wurde.

Von den 1940er Jahren bis zum Ende der 1980er Jahre wurde DES als Therapie des Oestrogen-Ersatzes für Oestrogen-Mangel-Staaten wie Eierstockdysgenesis, Früheierstockmisserfolg, und danach oophorectomy FDA-genehmigt.

In den 1940er Jahren wurde DES außer Etikett verwendet, um nachteilige Schwangerschaft-Ergebnisse in Frauen mit einer Geschichte der Fehlgeburt zu verhindern. Am 1. Juli 1947 hat der FDA den Gebrauch von DES für diese Anzeige genehmigt. Die erste derartige Billigung wurde dem Bristol-Meyers Squibb gewährt, Gebrauch von 25 Mg (und späteren 100 Mg) Blöcke von DES während Schwangerschaft erlaubend. Billigungen wurden anderen pharmazeutischen Gesellschaften später in demselben Jahr gewährt. Die empfohlene Regierung hat an 5 Mg pro Tag in den siebenten und achten Wochen der Schwangerschaft (vom ersten Tag der letzten Menstruationsperiode), vergrößert jede zweite Woche durch 5 Mg pro Tag während der 14. Woche, und dann vergrößert jede Woche durch 5 Mg pro Tag von 25 Mg pro Tag in der 15. Woche zu 125 Mg pro Tag in der 35. Woche der Schwangerschaft angefangen. DES wurde wirksam und sicher sowohl für die schwangere Frau als auch für das sich entwickelnde Baby ursprünglich betrachtet. Es wurde aggressiv auf den Markt gebracht und alltäglich vorgeschrieben. Verkäufe haben 1953 kulminiert.

Am Anfang der 1950er Jahre hat eine klinische Doppelblindprobe an der Universität Chicagos Schwangerschaft-Ergebnisse mit Frauen bewertet, die damit beauftragt wurden, DES entweder zu erhalten oder nicht zu erhalten. Die Studie hat keinen Vorteil gezeigt, DES während Schwangerschaft zu nehmen; nachteilige Schwangerschaft-Ergebnisse wurden in den Frauen nicht reduziert, denen DES gegeben wurde. Bis zum Ende der 1960er Jahre haben sechs von sieben Hauptlehrbüchern der Geburtshilfe gesagt, dass DES beim Verhindern der Fehlgeburt unwirksam war.

Trotz einer Abwesenheit von Beweisen, die den Gebrauch von DES unterstützen, um nachteilige Schwangerschaft-Ergebnisse zu verhindern, hat DES fortgesetzt, schwangeren Frauen im Laufe der 1960er Jahre gegeben zu werden. 1971 hat ein in der Zeitschrift von Neuengland der Medizin veröffentlichter Bericht eine wahrscheinliche Verbindung zwischen DES und vaginaler klarer Zelle adenocarcinoma in Mädchen und jungen Frauen gezeigt, die zu diesem Rauschgift in utero ausgestellt worden waren. Später in demselben Jahr hat der FDA eine FDA Rauschgift-Meldung allen amerikanischen Ärzten gesandt, die gegen den Gebrauch von DES in schwangeren Frauen empfehlen. Der FDA hat auch Verhinderung der Fehlgeburt als eine Anzeige für den DES-Gebrauch entfernt und hat Schwangerschaft als eine Gegenindikation für den DES-Gebrauch hinzugefügt. Am 5. Februar 1975 hat der FDA 25-mg- und 100-Mg-Blöcke von DES zurückgezogen, wirksam am 18. Februar 1975 bestellt. Die Zahl von Personen hat zu DES während Schwangerschaft ausgestellt, oder in utero während 1940-1971 ist unbekannt, aber kann nicht weniger als 2 Millionen in den Vereinigten Staaten sein. DES wurde auch in anderen Ländern, am meisten namentlich Frankreich, die Niederlande und Großbritannien verwendet.

Von den 1950er Jahren bis zum Anfang der 1970er Jahre wurde DES vorgeschlechtsreifen Mädchen vorgeschrieben, um Pubertät zu beginnen und so Wachstum durch Schlusswachstumsteller in den Knochen aufzuhören. Trotz seiner klaren Verbindung zu Krebs haben Ärzte fortgesetzt, das Hormon für die "Überhöhe" zu empfehlen.

1960, wie man fand, war DES wirksamer als Androgene in der Behandlung des fortgeschrittenen Brustkrebses in postmenopausal Frauen. DES war die hormonale Behandlung der Wahl für fortgeschrittenen Brustkrebs in postmenopausal Frauen bis 1977, als der FDA tamoxifen, einen auswählenden Oestrogen-Empfänger-Modulator mit der Wirkung genehmigt hat, die DES, aber weniger Nebenwirkungen ähnlich ist.

1973, in einem Versuch, Gebrauch außer Etikett von DES als ein postcoital empfängnisverhütendes Mittel einzuschränken (der überwiegend an vielem Universitätsgesundheitswesen im Anschluss an die Veröffentlichung einer einflussreichen Studie 1971 in JAMA geworden war), zu Notsituationen wie Vergewaltigung,

eine FDA Rauschgift-Meldung wurde allen amerikanischen Ärzten und Apothekern gesandt, die gesagt haben, dass der FDA, unter eingeschränkten Bedingungen, postcoital empfängnisverhütender Gebrauch von DES genehmigt hatte. 1975 hat der FDA gesagt, dass er nicht wirklich gegeben hatte (und nie gegeben hat), die Billigung jedem Hersteller, DES als ein postcoital empfängnisverhütendes Mittel auf den Markt zu bringen, aber würde genehmigen, dass die Anzeige für Notsituationen wie Vergewaltigung oder Blutschande, wenn ein Hersteller Patienten zur Verfügung stellen würde, der etikettiert und das spezielle Verpacken, wie dargelegt, in einer FDA 1975 veröffentlichten Endregel. Um Gebrauch außer Etikett von DES als ein postcoital empfängnisverhütendes Mittel zu entmutigen, hat der FDA 1975 DES 25-Mg-Blöcke vom Markt entfernt und hat das Beschriften von niedrigeren Dosen (5 Mg und tiefer) DES bestellt, der noch für andere zum Staat geänderte Anzeigen genehmigt ist:" Dieses Rauschgift-Produkt sollte als ein postcoital empfängnisverhütendes Mittel" in Blockbuchstabe-Briefen auf der ersten Linie des Arztes nicht verwendet werden, der Informationspaket-Einsatz und in einer prominenten und auffallenden Position des Behälters und Karton-Etiketts vorschreibt. In den 1980er Jahren hat der Gebrauch außer Etikett der Regierung von Yuzpe von bestimmten regelmäßigen vereinigten Pillen des oralen Empfängnisverhütungsmittels Gebrauch außer Etikett von DES als ein postcoital empfängnisverhütendes Mittel ersetzt.

1978 hat der FDA postpartum Laktationsunterdrückung entfernt, um Busen engorgement an ihren genehmigten Anzeigen für DES und andere Oestrogen zu verhindern. In den 1990er Jahren waren die einzigen genehmigten Anzeigen für DES Behandlung des fortgeschrittenen Vorsteherdrüse-Krebses und Behandlung des fortgeschrittenen Brustkrebses in postmenopausal Frauen. Der letzte restliche amerikanische Hersteller von DES, Eli Lilly, hat aufgehört zu machen und Marketing es 1997.

Verbundene Gesundheitsprobleme

Die erste Generation

Ungefähr 3 Millionen schwangere Frauen in den USA wurden DES zwischen dem Anfang der 1940er Jahre und den 1970er Jahren vorgeschrieben. DES wurde auch Frauen in Kanada, dem Vereinigten Königreich, Europa, Australien und Neuseeland während einer ähnlichen Periode weit vorgeschrieben. Wie man gezeigt hat, haben Frauen, die DES während Schwangerschaft vorgeschrieben wurden, eine bescheiden vergrößerte Gefahr der Brustkrebs- und Brustkrebs-Sterblichkeit gehabt.

Die zweite Generation

DES Töchter

DES hat traurige Berühmtheit gewonnen, als, wie man zeigte, es eine seltene vaginale Geschwulst in Mädchen und jungen Frauen verursacht hat, die zu diesem Rauschgift in utero ausgestellt worden waren. 1971 hat die Zeitschrift von Neuengland der Medizin einen Bericht veröffentlicht zeigend, dass sieben von acht Mädchen und jungen Frauen (Alter 14 bis 22), wer mit der vaginalen klaren Zelle adenocarcinoma diagnostiziert worden war, pränatal zu DES ausgestellt worden waren. Nachfolgende Studien haben eine ungefähre 40-fache vergrößerte Gefahr der vaginalen/Halswirbels klaren Zelle adenocarcinoma in Frauen gezeigt, die in utero zu DES ausgestellt sind. Demzufolge dieser Beweise wird DES als ein feststehendes menschliches Karzinogen betrachtet. DES ist das einzige transplacental in Menschen bekannte Karzinogen. Töchter, die zu DES in utero ausgestellt sind, können auch eine vergrößerte Gefahr von gemäßigten zum strengen Halswirbel squamous Zelle dysplasia und eine vergrößerte Gefahr des Brustkrebses haben.

Zusätzlich zu seinen karzinogenen Eigenschaften ist DES ein bekannter teratogen, ein Agent, der dazu fähig ist, Missbildungen in Töchtern und Söhnen zu verursachen, die in utero ausgestellt wurden. DES-ausgestellte Töchter sind an einer vergrößerten Gefahr von Abnormitäten der Fortpflanzungsfläche, einschließlich vaginaler epithelischer Änderungen, einer vergrößerten Halstransformationszone und Gebärmutterabnormitäten wie T-Shaped-Gebärmutter. Diese Anomalien tragen zu einer vergrößerten Gefahr der Unfruchtbarkeit und nachteiligen Schwangerschaft-Ergebnisse in pränatal DES-ausgestellten Töchtern bei. Die neuste veröffentlichte Forschung über die nachteiligen von amerikanischem National Cancer Institute (NCI) dokumentierten Gesundheitsergebnisse von DES Töchtern erscheint im Problem am 6. Oktober 2011 der Zeitschrift von Neuengland der Medizin unter der Autorschaft von RN Hoover u. a. und Listen diese nachteiligen Effekten und Risikofaktoren: Kumulative Gefahren in Frauen, die zu DES, im Vergleich zu denjenigen nicht ausgestellt sind, die ausgestellt sind, waren wie folgt: für Unfruchtbarkeit, 33.3 % gegen 15.5 %; spontane Abtreibung, 50.3 % gegen 38.6 %; Vorbegriff-Übergabe, 53.3 % gegen 17.8 %; Verlust der Schwangerschaft des zweiten Vierteljahres, 16.4 % gegen 1.7 %; Ectopic-Schwangerschaft, 14.6 % gegen 2.9 %; preeclampsia, 26.4 % gegen 13.7 %; Totgeburt, 8.9 % gegen 2.6 %; frühes Klimakterium, 5.1 % gegen 1.7 %; Rang 2 oder höherer intraepithelischer Halsneoplasia, 6.9 % gegen 3.4 %; und Brustkrebs in 40 Jahren alt oder älter, 3.9 % gegen 2.2 %. Töchter mit der pränatalen Aussetzung von DES können auch eine vergrößerte Gefahr von Gebärmutterfibromen und unfähigen Nacken im Erwachsensein haben.

In der utero Aussetzung von DES ist angedeutet worden, die Wahrscheinlichkeit eines Mädchens zu vergrößern, das homosexuell oder bisexuell ist.

Studien von DES Töchtern haben bis jetzt gescheitert, eine Verbindung zwischen in der utero Aussetzung von DES und den autogeschützten Krankheiten zu gründen.

DES Söhne

Am Anfang haben weniger Studien Gefahren der pränatalen Aussetzung von diethylstilbestrol auf Männern (verwiesen auf als "DES Söhne") dokumentiert. Die erste dokumentierte Fallstudie der Zwischensexualität, die in einem Mann pränatal vorkommt, hat zu DES ausgestellt wurde in der Zeitschrift von Neuengland der Medizin 1959 von Kaplan veröffentlicht.

In den 1970er Jahren und Anfang der 1980er Jahre haben auf pränatal DES-ausgestellten Männern veröffentlichte Studien vergrößerte Gefahr des testicular Krebses, der Unfruchtbarkeit und der urogenitalen Abnormitäten in der Entwicklung, wie cryptorchidism und hypospadias untersucht. Forschung in den Vereinigten Staaten von Palmer veröffentlicht u. a. 2009 weiter ratifizierte Beweise dieser Ergebnisse. Zusätzliche Forschung, die in Finnland 2012 veröffentlicht ist, hat weiter eine vergrößerte Gefahr von cryptorchidism unter Männern ausgestellt pränatal zu DES bestätigt..

Die amerikanischen Zentren für die Krankheitskontrolle (CDC) haben die Verbindung zwischen der diethylstilbestrol Aussetzung und den nichtkrebsbefallenen epididymal Zysten anerkannt. Ausgestellte Männer sind angedeutet worden, mit größerer Wahrscheinlichkeit linkshändig zu sein, als unbelichtete Männer.

Die Forschung über DES Söhne hat die Hypothese erforscht, dass die Reihe von Effekten der pränatalen Aussetzung von DES in Männern neurologische oder Verhaltensänderungen und auch Zwischensexualität einschließen könnte. Dr Scott Kerlin, Gründer des DES SONS INTERNATIONAL RESEARCH NETWORK, hat seit den letzten 15 Jahren "das hohe Vorherrschen von Personen mit dem ratifizierten dokumentiert oder hat stark pränatale DES Aussetzung verdächtigt, die sich als Mann zur Frau transsexuell, transgender, und intersexed und viele Personen selbstidentifizieren, die Erfahren-Schwierigkeiten mit dem Geschlecht dysphoria gemeldet haben."

Verschiedene neurologische Änderungen kommen nach der pränatalen Aussetzung von embryonischen Männern zu DES und anderem estrogenic endokrinem disrupters vor. Wie man auch zeigte, haben Tiere, die diese neurologischen Strukturänderungen ausgestellt haben, verschiedene geschlechtzusammenhängende Verhaltensänderungen (so genannt "feminisation Männer") demonstriert. Mehrere veröffentlichte Studien in der medizinischen Literatur auf psychoneuroendocrinology haben die Hypothese untersucht, dass die pränatale Aussetzung von Oestrogen (einschließlich DES) bedeutenden Entwicklungseinfluss auf sexuelle Unterscheidung des Gehirns, und auf dem nachfolgenden Verhaltens- und Geschlechtidentitätsentwicklung in ausgestellten Männern und Frauen verursachen kann. Es gibt bedeutende Beweise, die pränatale hormonale Einflüsse auf die Geschlechtidentität und transsexuelle Entwicklung verbinden.

Psychologische Anomalien

Der grösste Teil der anfänglichen Forschung, die die psychologischen Effekten der pränatalen DES Aussetzung dokumentiert, wurde häufig durch die Postkarte schlecht geführt. Trotz dessen zeigen einige sorgfältiger geführte Studien eine klare Verbindung zu Depression und senken vernünftig urteilende Sehraumsachkenntnisse.

Was klarer geworden ist, in den letzten Jahren ist die psychologischen Störungen, die durch die übermäßige pränatale Oestrogen-Aussetzung (unabhängig von der Quelle), wie gemessen, durch das Ziffer-Verhältnis verursacht sind. Übermäßig in der utero Oestrogen-Aussetzung kann einen Einfluss auf hemisphärische Gehirnspezialisierung haben, und Verbindungen zum vorfrontalen Kortex hindern. Während die Aussetzung von DES sie nicht spezifisch verursachen könnte, kann es eine Geneigtheit in Personen verschlimmern, die gegen Schizophrenie, Angst-Unordnungen, Anorexie, psychopathy, paraphilic (oder Fetisch) sexuelles Interesse und andere neurologische Probleme empfindlich sind.

Letzt, mit DES als ein "Umweltoestrogen", hat eine 2009-Tierstudie beschlossen, dass pränatale Aussetzung spezialisierte Gehirnzellen und ihre Fähigkeit stört, Gehirnchemie zu regeln, spezifisch die Weise verändernd, wie Zellen veröffentlichen und dopamine, ein wichtiger chemischer Bote wiederabsorbieren, der Bewegung und Vergnügen regelt.

Die Forschung in die Verbindungen zwischen der übermäßigen pränatalen Oestrogen-Aussetzung, der Geschlechtidentität und den resultierenden psychiatrischen Bedingungen geht weiter, und Berufsmeinungen bleiben geteilt in dieser Zeit.

Rechtssachen

In den 1970er Jahren ist die negative Werbung, die die Entdeckung der langfristigen Effekten von DES umgibt, auf eine riesige Welle von Rechtssachen in den Vereinigten Staaten gegen seine Hersteller hinausgelaufen. Diese haben in einer Grenzstein-1980-Entscheidung des Obersten Gerichts Kaliforniens, Sindell v kulminiert. Abbott Laboratorien, in denen das Gericht eine rebuttable Annahme der Marktanteil-Verbindlichkeit auf alle DES Hersteller auferlegt hat, die zu ihrem Anteil des Marktes zurzeit das Rauschgift proportional sind, wurden von der Mutter eines besonderen Anklägers verbraucht.

Forscher folgen noch der Gesundheit von zu DES ausgestellten Personen, um zu bestimmen, ob andere Gesundheitsprobleme vorkommen, weil sie älter wachsen.

Die dritte Generation

Aktuelle Forschung schaut auch auf DES in der dritten Generation. Das sind die Kinder von Männern und Frauen, die zu DES in utero ausgestellt wurden; so sind sie auch die Enkel von Frauen, denen DES während Schwangerschaft gegeben wurde. Studien der dritten Generation sind wichtig, weil DES mit Epigenetic-Änderungen vereinigt werden könnte, die Änderungen zur Weise einschließen, wie sich Gene benehmen (das nicht Beteiligen der DNA selbst), der von einer Generation zu einem anderen erblich sein kann. Wenn Epigenetic-Änderungen vorkommen und erblich sind, haben Studien der DES-ausgestellten dritten Generation Implikationen für den Einfluss von endokrinem Umweltdisruptors auf der menschlichen Gesundheit und Evolution.

Neue Ergebnisse von der US-Mehrzentrum-Studie von National Cancer Institute (NCI) von DES zeigen, dass die Töchter von DES pränatal Frauen ausgestellt haben, kann weniger wahrscheinlich sein als das unbelichtete, regelmäßige Menstruationsperioden zu haben. Eine mögliche vergrößerte Gefahr der Unfruchtbarkeit in den älteren, dritten Generationstöchtern wurde auch bemerkt. Die NCI-Studie stellt beschränkte Beweise einer vergrößerten Gefahr von Geburtsdefekten in den Söhnen oder Töchtern von Frauen zur Verfügung, die pränatal zu DES ausgestellt wurden. Eine vergrößerte Gefahr des Eierstockkrebses in den Töchtern pränatal ausgestellter Frauen wurde gesehen, aber es hat auf drei Fällen basiert, so wird die Entdeckung einleitend betrachtet und verlangt Bestätigung.

Einige Beweise weisen darauf hin, dass die Söhne pränatal DES-ausgestellter Frauen eine vergrößerte Gefahr von hypospadias haben könnten, aber andere Studien deuten eine niedrigere Gefahr an. Eine mögliche Verbindung mit hypospadias in der dritten Generation Söhnen war andeutend, aber in der NCI-Studie nicht überzeugend, die die einzige Studie ist, in der die pränatale DES Aussetzung der Mütter (oder der Aussetzung fehlen), wird durch medizinische Aufzeichnungen nachgeprüft.

DES für Eckzähne

DES ist im Behandeln weiblicher Hundeinkontinenz sehr erfolgreich gewesen, die von der schlechten Schließmuskel-Kontrolle stammt. Es ist noch davon verfügbar, Apotheken, und an der niedrigen (1 Mg) Dosis zusammenzusetzen, hat die karzinogenen Eigenschaften nicht, die in Menschen so problematisch waren. Es wird allgemein einmal täglich seit fünf Tagen und dann sobald, alle vier bis sieben Tage wie erforderlich, verwaltet.

DES in der Nahrungsmittelproduktion

Während der 1960er Jahre wurde DES als ein Wachstumshormon im Rindfleisch und den Geflügel-Industrien verwendet. Wie man später fand, hat es Krebs verursacht und wurde gegen Ende der 1970er Jahre "stufenweise eingestellt". Als, wie man entdeckte, DES für Menschen schädlich war, wurde er zum Tierarzt-Gebrauch bewegt. Wie man fand, hat DES Leber-Misserfolg in Katzen verursacht.

Chemie

In der Fiktion

Der angebliche fortlaufende ungesetzliche Gebrauch von DES in der Rindfleischindustrie wird im Roman Mein Jahr von Fleisch von Ruth L. Ozeki gezeichnet.

Siehe auch

Links

Andere Mittel


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