Leishmania ist eine Klasse von Trypanosomatid protozoa, und ist der Parasit, der für die Krankheit leishmaniasis verantwortlich ist. Es wird durch sandflies der Klasse Phlebotomus in der Alten Welt, und der Klasse Lutzomyia in der Neuen Welt ausgebreitet. Ihre Hauptwirten sind Wirbeltiere; Leishmania steckt allgemein hyraxes, canids, Nagetiere und Menschen an. Leishmania betrifft zurzeit 12 Millionen Menschen in 88 Ländern.

Der Parasit wurde 1903 nach dem schottischen Pathologen William Boog Leishman genannt.

Ursprung

Die Ursprünge von Leishmania sind unklar. Eine mögliche Theorie schlägt einen afrikanischen Ursprung mit der Wanderung in die Amerikas vor. Eine andere Wanderung von den Amerikas in die Alte Welt vor ungefähr 15 Millionen Jahren, über die Bering-Straße landen Brücke. Ein anderer schlägt einen palearctic Ursprung vor. Solche Wanderungen würden Wanderung des Vektoren und des Reservoirs oder der aufeinander folgenden Anpassungen entlang dem Weg zur Folge haben. Eine neuere Wanderung ist die von L. infantum von Mittelmeerländern bis Lateinamerika (dort hat L. chagasi genannt), seit der europäischen Kolonisation der Neuen Welt, wo die Parasiten seine aktuellen Neuen Weltvektoren in ihrer jeweiligen Ökologie aufgenommen haben. Das ist die Ursache der jetzt offensichtlichen Epidemien. Eine neue Neue Weltepidemie betrifft Jagdhunde in den USA.

Biochemie und Zellbiologie

Biochemie- und Zellbiologie von Leishmania ist diesem anderer kinetoplastids ähnlich. Sie teilen dieselben morphologischen Haupteigenschaften; eine einzelne Geißel, die einen invagination, die flagellar Tasche, an seiner Basis, ein kinetoplast hat, der im einzelnen mitochondrion und einer sub-pelicular Reihe von microtubles gefunden wird, die die Hauptrolle des cytoskeleton zusammensetzen.

Mantel von Lipophosphoglycan

Leishmania besitzen einen Lipophosphoglycan-Mantel über die Außenseite der Zelle von Leishmania. Lipophosphoglycan ist ein Abzug für den einer Gebühr ähnlichen Empfänger 2, ein Signalempfänger, der am Auslösen einer angeborenen geschützten Antwort in Säugetieren beteiligt ist.

Struktur

Die genaue Struktur von lipophosphoglycan ändert sich abhängig von den Arten und der Lebenszyklus-Bühne des Parasiten. Der glycan Bestandteil ist besonders variabel, und verschiedene lipophosphoglycan Varianten können als ein molekularer Anschreiber für verschiedene Lebenszyklus-Stufen verwendet werden. Lectins, eine Gruppe von Pflanzenproteinen, die verschiedenen glycans binden, werden häufig verwendet, um diese lipophosphoglycan Varianten zu entdecken. Zum Beispiel bindet Erdnuss agglutinin einen besonderen lipophosphoglycan, der auf der Oberfläche der Infective-Form von größerem Leishmania gefunden ist.

Funktion

Lipophosphoglycan wird vom Parasiten verwendet, um sein Überleben im Gastgeber und den Mechanismen zu fördern, durch die der Parasit dieses Zentrum um das Modulieren der geschützten Antwort des Gastgebers tut. Das ist lebenswichtig, weil die Parasiten von Leishania innerhalb von macrophages leben und den macrophage davon abhalten müssen, sie zu töten. Lipophosphoglycan hat eine Rolle im Widerstehen dem Ergänzungssystem, Hemmen der Oxidative-Platzen-Antwort, Verursachen einer Entzündungsantwort und Verhindern von natürlichen Zellen des Mörders T, die erkennen, dass der macrophage mit dem Parasiten von Leishmania angesteckt wird.

Pathophysiology

Zellen von Leishmania haben zwei morphologische Formen: promastigote (mit einer vorderen Geißel) im Kerbtier-Gastgeber und amastigote (ohne Geißeln) im Wirbelgastgeber. Infektionen werden als Haut-, mucocutaneous, oder Eingeweide-betrachtet.

Neutrophil granulocytes - die trojanischen Pferde für Parasiten von Leishmania

Die Strategie des "trojanischen Pferdes" als ein Mechanismus von pathogenicity von intrazellulären Kleinstlebewesen soll das Immunsystem und seine Speicherfunktion klug mit phagocytosis von angesteckten und apoptotic neutrophils durch macrophages und Beschäftigung der Nichtgefahrenoberflächensignale von apoptotic Zellen vermeiden.

Übersandt durch den sandfly, die protozoischen Parasiten der Klasse kann größerer Leishmania die Strategie der ersten geschützten Verteidigung vom Essen/Entzündung/Tötung bis Essen/no der Tötung der Entzündung/no ihres Gastgebers phagocyte schalten' und es für ihren eigenen Vorteil verderben. Sie verwenden bereitwillig phagocytosing polymorphonuclear neutrophil granulocytes (PMN) streng als ein heikler Unterschlupf, wo sie unerkannt vom Immunsystem wuchern und in den langlebigen macrophages eingehen, um eine "verborgene" Infektion zu gründen.

Auffassungsvermögen und Überleben

Durch eine mikrobische Infektion ziehen PMN vom Blutstrom und durch die endothelial Schicht der Behälter, zur Seite des angesteckten Gewebes (Hautgewebe nach dem Fliege-Bissen) aus. Sie fangen sofort ihr Geschäft dort als die erste geschützte Antwort und phagocytize der Eindringling wegen der ausländischen und aktivierenden Oberflächen an. Darin geht in einer Prozession eine Entzündung erscheint. Aktivierte PMN verbergen chemokines, IL-8 besonders, um weiter granulocytes anzuziehen und sie zu phagocytosis zu stimulieren. Außerdem Leishmania Hauptzunahmen die Sekretion von IL-8 durch PMN. Im Parasit-Fall, der angemessen zuerst nicht klingen kann. Wir können diesen Mechanismus auf anderem beobachten, intrazelluläre Parasiten auch verpflichtet. Für Mikroben wie diese gibt es mehrere Weisen, Innenzellen zu überleben. Überraschend verursacht die Co-Einspritzung von apoptotic und lebensfähigem pathogens bei weitem mehr Fulminat-Kurs der Krankheit als Einspritzung von nur lebensfähigen Parasiten. Wenn man auf der Oberfläche von toten Parasiten das antientzündliche Signal phosphatidylserine, gewöhnlich gefunden auf apoptotic Zellen ausstellt, wird Leishmania, den Hauptschalter vom oxidative sprengen, so tötend und Degradierung des co-injected lebensfähigen pathogen, nicht erreicht.

Im Fall von Leishmania wird Nachkommenschaft in PMN nicht erzeugt, aber auf diese Weise können sie überleben und entwirrt auf der primären Seite der Infektion verharren. Die Promastigote-Formen veröffentlichen auch LCF (Faktor von Leishmania chemotactic), um neutrophils, aber nicht andere Leukozyten, zum Beispiel monocytes oder NK Zellen aktiv zu rekrutieren. Zusätzlich dazu, der Produktion des Interferongammas (IFNγ)-inducible Protein 10 (IP10) durch PMN wird Dienst habend Leishmania blockiert, was die geschlossene von der entzündlichen und geschützten Schutzantwort durch NK und Th1 Zelleinberufung einschließt. Die pathogens bleiben lebensfähig während phagocytosis seit ihren Hauptwirten, dem PMN, stellen Apoptotic-Zelle hat molekulares Muster vereinigt (ACAMP) aus, die "keinem pathogen Zeichen gibt."

Beharrlichkeit und Anziehungskraft

Die Lebensspanne von neutrophil granulocytes ist ziemlich kurz. Sie zirkulieren im Blutstrom seit ungefähr 6 oder 10 Stunden nach dem Verlassen des Knochenmarks, woraufhin sie spontanen apoptosis erleben. Wie man berichtet hat, haben mikrobische pathogens zellularen apoptosis durch verschiedene Strategien beeinflusst. Offensichtlich wegen der Hemmung der Caspase3-Aktivierung kann größerer Leishmania die Verzögerung von neutrophils apoptosis veranlassen und ihre Lebensspanne seit mindestens 2-3 Tagen erweitern. Die Tatsache der verlängerten Lebensspanne ist für die Entwicklung der Infektion sehr vorteilhaft, weil die Endgastgeber-Zellen für diese Parasiten macrophages sind, die normalerweise zu den Seiten der Infektion innerhalb von 2 oder 3 Tagen abwandern. Die pathogens sind nicht dronish; stattdessen übernehmen sie den Befehl an der primären Seite der Infektion. Sie veranlassen die Produktion durch PMN des chemokines MIP-1α und MIP-1β (macrophage entzündliches Protein), macrophages zu rekrutieren.

Stiller phagocytosis

Um die Integrität des Umgebungsgewebes von den toxischen Zellbestandteilen und proteolytic in neutrophils enthaltenen Enzymen zu sparen, werden die apoptotic PMN durch macrophages still geklärt. Das Sterben, das PMN ausstellen, "isst mich" - geben phosphatidylserine Zeichen, der dem Außenflugblatt der Plasmamembran während apoptosis übertragen wird. Infolge verzögerten apoptosis werden die Parasiten, die auf PMN verharren, in macrophages aufgenommen, einen absolut physiologischen und Non-Phlogistic-Prozess verwendend.

Die Strategie dieses "stillen phagocytosis" hat folgenden Vorteil für den Parasiten:

• Aufnehmende apoptotic Zellen bringen macrophage Tötung der Tätigkeit zum Schweigen, die zu einem Überleben des pathogens führt.
• Pathogens innerhalb von PMN haben keinen direkten Kontakt zu den Macrophage-Oberflächenempfängern, weil sie den Parasiten innerhalb der apoptotic Zelle nicht sehen können. So kommt die Aktivierung des phagocyte für die geschützte Aktivierung nicht vor.

Behandlung

Zusammensetzungen von Pentavalent antimonial wie Natrium stibogluconate und meglumine antimoniate sind die traditionellen Behandlungen für leishmaniasis.

Unter allen rechenbetont geschirmten Zusammensetzungen hatte pentamidine, 1,3-dinitroadamantane, acyclovir und Analoga von acyclovir höhere verbindliche Sympathien als das echte Substrat (guanosine Monophosphat). Aminosäuren von HGPRT, die oft an der Schwergängigkeit dieser Zusammensetzungen beteiligt werden, sind Lys 66, Natter 74, Arg 77, Natter 81, Val 88, Tyr 182, Arg 192 und Arg 194. Es wird vorausgesagt, dass Patienten, die sowohl unter HIV als auch unter Eingeweideleishmaniasis (VL) leiden, Vorteil haben können, wenn sie mit acyclovir oder pentamidine in Verbindung mit der ersten Linie antileishmanial Therapien wie miltefosine und AmBisome behandelt werden. Ansari und al.

Der Widerstand gegen den antimonials ist in einigen Teilen der Welt überwiegend, und die allgemeinste Alternative ist amphotericin B (sieh leishmaniasis für andere Behandlungsoptionen). Paromomycin ist eine billige Alternative mit weniger Nebenwirkungen als amphotericin, dass Das Institut für die Gesundheit von OneWorld für die Produktion als ein Waisenrauschgift für den Gebrauch in der Behandlung von leishmaniasis finanziell unterstützt hat, in Indien anfangend.

Die neue Forschung in den Niederlanden auf einem Krebs-Rauschgift genannt Miltefosine hat gezeigt, dass das Versprechen auf das Behandeln von Leishmaniasis hinausläuft. Miltefosine ist die erste wirksame mündliche Behandlung für leishmaniasis und erlebt zurzeit menschliche Proben. Selbstständig hat es eine 88.2-%-Erfolg-Rate im Kurieren von Leishmania, aber wenn paarweise angeordnet, mit antimonials die Erfolg-Rate-Sprünge zu ungefähr 100 %.

Allgemeine nachteilige Effekten der miltefosine Behandlung sind Brechreiz, Unterleibsunbequemlichkeit und vorläufige Verringerung des Ejakulat-Volumens, aber wenige Patienten unterbrechen Behandlung infolge dieser nachteiligen Effekten. Miltefosine ist embryotoxic und teratogenic, Gebrauch während Schwangerschaft und wegen seiner langen Verweilzeit verbietend, verlangt wirksame Schwangerschaftsverhütung bis zur Nachbearbeitung von mindestens 5 Monaten.

Molekulare Biologie

Ein wichtiger Aspekt des Protozoons von Leishmania ist seine glycoconjugate Schicht von lipophosphoglycan (LPG). Das wird mit einem phosphoinositide Membranenanker zusammengehalten, und hat eine Dreierstruktur, die aus einem lipid Gebiet, einem neutralen hexasaccharide und einem phosphorylated galactose-mannose mit einer Beendigung in einer neutralen Kappe besteht. Nicht nur entwickeln diese Parasiten post-phlebotomus Verzehren, aber, wie man denkt, ist es für Oxidative-Brüche notwendig, so Durchgang für Infektion erlaubend. Eigenschaften des intrazellulären Verzehrens schließen einen endosome ein, der mit einem lysosome durchbrennt, das Veröffentlichen von Säure faulenzt hydro, die DNA, RNS, Proteine und Kohlenhydrate erniedrigen.

Genomics

Die Genome von drei Arten Leishmania (L. größer, L. infantum und L. braziliensis) sind sequenced gewesen, mehr als 8300 Protein-Codieren und 900 RNS-Gene offenbarend. Fast 40 % von Protein codierenden Genen fallen in 662 Familien, die zwischen zwei und 500 Mitgliedern enthalten. Die meisten kleineren Genfamilien sind Tandem-Reihe von einem bis drei Genen, während die größeren Genfamilien häufig in der Tandem-Reihe an verschiedenen geometrischen Orten überall im Genom verstreut werden. Jedes der 35 oder 36 Chromosomen wird in eine kleine Zahl von Gentrauben von Zehnen zu den Hunderten von Genen auf demselben DNA-Ufer organisiert. Diese Trauben können auf Mann gegen Mann (die auseinander gehende) oder Schwanz-zu-Schwanz-(konvergente) Mode mit den Letzteren organisiert werden, die häufig durch tRNA, rRNA und/oder snRNA Gene getrennt sind. Die Abschrift von Protein codierenden Genen beginnt bidirektional in den auseinander gehenden Gebieten des Ufer-Schalters zwischen Gentrauben und erweitert polycistronically durch jede Gentraube vor dem Enden im Gebiet des Ufer-Schalters, das konvergente Trauben trennt. Leishmania telomeres sind gewöhnlich relativ klein, aus einigen verschiedenen Typen der mehrmaligen Folge bestehend. Beweise können für die Wiederkombination zwischen mehreren verschiedenen Gruppen von telomeres gefunden werden. Der L. Major und L. infantum Genome enthalten nur ~50 Kopien von untätigen degeneriert Ingi/L1Tc-related Elemente (DIREs), während L. braziliensis auch mehrere telomere-verbundene transposable Elemente (TATEs) enthält und Führer-verbunden (SLACs) retroelements gesplissen hat. Die Leishmania Genome teilen einen erhaltenen Kern proteome von ~6200 Genen mit zusammenhängendem trypanosomatids Trypanosoma brucei und Trypanosoma cruzi, aber es gibt ~1000 Leishmania-spezifische Gene (LSGs), die größtenteils überall im Genom zufällig verteilt werden. Es gibt relativ wenige (~200) mit den Arten spezifische Unterschiede im Geninhalt zwischen den drei sequenced Genomen von Leishmania, aber ~8 % der Gene scheinen, sich an verschiedenen Raten zwischen den drei Arten zu entwickeln, die für den verschiedenen auswählenden Druck bezeichnend sind, der mit Krankheitspathologie verbunden sein konnte. Ungefähr 65 % von Protein codierenden Genen haben zurzeit an funktioneller Anweisung Mangel.

Leishmania als Bestandteil von CVBD

Eckzahn Vektor-geborene Krankheiten (CVBD) bedeckt Krankheiten, die durch pathogens verursacht sind, der durch ectoparasites wie Zecken, Flöhe, Sand-Fliegen oder Moskitos übersandt ist.

Andere Kleinstlebewesen-basierte durch ectoparasites verursachte Krankheiten schließen Bartonella, Borrelia, Babesia, Dirofilaria, Ehrlichia und Anaplasma ein.

Siehe auch

• Eckzahn leishmaniasis
• Liste von Parasiten (Mensch)

Literatur

• Zandbergen u. a. "Krankheitsentwicklung von Leishmania hängt von der Anwesenheit von apoptotic promastigotes im giftigen inoculum", PNAS, September 2006 (PDF) ab

Außenverbindungen

• International Leishmania Network (ILN) hat Basisinformation auf der Krankheit und den Verbindungen zu vielen Aspekten der Krankheit und seines Vektoren.
• Eine Diskussionsliste (Leish-L) ist auch mit mehr als 600 Unterzeichneten der Liste im Intervall von Molekularbiologen Gesundheitswesen-Arbeitern aus vielen Ländern sowohl innerhalb als auch außerhalb endemischer Gebiete verfügbar. Anmerkungen und Fragen werden begrüßt.
• KBD: Kinetoplastid Biologie und Krankheit, ist eine Website, die leishmaniasis, Schlafkrankheit und Krankheit von Chagas (amerikanischer trypanosomiasis) gewidmet ist. Es enthält freien Zugang dem vollen Text von Experten begutachtete Artikel über diese Themen. Die Seite enthält viele Sachen in Zusammenhang mit dem einzigartigen kinetoplastid organelle und genetisches Material darin.
• Sexuelle Fortpflanzung in leishmania Parasiten, kurzer Rezension einer "Wissenschaft" - Papier
• Weltgemeinschaftsbratrost: Rauschgift-Suche Leishmaniasis