Ribavirin (Markennamen: Copegus, Rebetol, Ribasphere, Vilona und Virazole) ist ein Antivirenrauschgift, das für strenge RSV Infektion (individuell), Leberentzündung C Infektion angezeigt ist (verwendet in Verbindung mit peginterferon alfa-2b oder peginterferon alfa-2a) und andere Vireninfektionen. Ribavirin ist ein Pro-Rauschgift, der, wenn metabolized purine RNS nucleotides ähnelt. In dieser Form stört es für die Virenerwiderung erforderlichen RNS-Metabolismus. Wie es genau Virenerwiderung betrifft, ist unbekannt; viele Mechanismen sind dafür vorgeschlagen worden (sieh Mechanismen der Handlung, unten), aber keiner von diesen ist bis heute bewiesen worden. Vielfache Mechanismen können für seine Handlungen verantwortlich sein.

Die primäre beobachtete ernste nachteilige Nebenwirkung von ribavirin ist hemolytic Anämie, die vorher existierende Herzkrankheit schlechter machen kann. Der Mechanismus für diese Wirkung ist wegen der Zunahme von ribavarin innen erythrocytes. Der Schaden von Oxidative an der erythrocyte Zellmembran wird gewöhnlich durch glutathione gehemmt; jedoch, mit reduzierten ATP Niveaus, die durch ribavirin, glutathione Niveaus verursacht sind, werden verschlechtert, oxidative erythrocyte Zelle lysis erlaubend. Der allmähliche Verlust von erythrocytes führt zu Anämie. Die Anämie ist von der Dosis abhängig und kann manchmal durch das Verringern der Dosis ersetzt werden. Ribavirin ist auch ein teratogen in einigen Tierarten und stellt so eine theoretische Fortpflanzungsgefahr in Menschen auf, eine Gefahr bleibend, so lange das Rauschgift da ist, der nicht weniger als 6 Monate sein kann, nachdem ein Kurs des Rauschgifts geendet hat.

Gebrauch

Ribavirin ist gegen mehrere DNA und RNS-Viren aktiv. Es ist ein Mitglied des nucleoside antimetabolite Rauschgifte, die Verdoppelung des genetischen Virenmaterials stören. Ribavirin ist gegen Grippen, flaviviruses und Agenten von vielen hemorrhagic Virenfiebern wirksam.

In Europa und den Vereinigten Staaten das mündliche (Kapsel oder Block) wird die Form von ribavirin in der Behandlung der Leberentzündung C in der Kombination mit pegylated Interferonrauschgiften verwendet.

Ribavirin ist die einzige bekannte Behandlung für eine Vielfalt von hemorrhagic Virenfiebern, einschließlich Fiebers von Lassa, der Crimean-Kongo hemorrhagic Fieber und Infektion von Hantavirus, obwohl Daten bezüglich dieser Infektionen knapp sind und könnte das Rauschgift nur in frühen Stufen wirksam sein.

Die Aerosol-Form ist in der Vergangenheit verwendet worden, um Virus-zusammenhängende syncytial Atmungskrankheiten in Kindern zu behandeln. Jedoch ist seine Wirkung durch vielfache Studien in Zweifel gezogen worden, und die meisten Einrichtungen verwenden es nicht mehr. Es wird noch in einigen Fällen verwendet.

In Mexiko ribavirin ist ("ribavirina") für den Gebrauch gegen Grippe verkauft worden. Studien sind gemischt worden, aber die Ableitung viramidine kann mehr Versprechung haben.

Es ist (in der Kombination mit ketamine, midazolam, und amantadine) in der Behandlung der Tollwut verwendet worden.

Dieses Rauschgift wird auch verwendet, um die Lebensdauer von enterovirus 71 zu kontrollieren, der Hand, Fuß und Mund-Krankheit verursacht.

Experimenteller Gebrauch

Experimentelle Angaben zeigen an, dass ribavirin nützliche Tätigkeit gegen viele Viren von Interesse, einschließlich Vogelgrippe, Leberentzündung B, Kinderlähmung, Masern, Hundestaupe und Pocken haben kann. Ribavirin ist in einem Hamster-Modell des Gelbfiebers, eine Entdeckung aktiv, die, in Anbetracht der Familienbeziehung des Gelbfiebers und der Leberentzündung C Viren als flaviviridae nicht überraschend ist. Ribavirin ist gegen anderen wichtigen flaviviridae wie Westvirus von Nil und dengue Fieber aktiv.

Ribavirin ist auch als eine Behandlung für Herpes-Simplexvirus verwendet worden. Eine kleine Studie hat gefunden, dass ribavirin Behandlung die Strenge von Herpes-Ausbrüchen reduziert hat und Wiederherstellung im Vergleich zur Suggestionsmittel-Behandlung gefördert hat. Eine andere Studie hat dass ribavirin potentiated die Antivirenwirkung von acyclovir gefunden.

erwartet, verlangsamt der gegenwärtige allgemeine Status von Ribavirin Forschung in den neuen Gebrauch jedoch.

Marketing

Mündlicher ribavirin, als Rebetol, wurde in den Vereinigten Staaten bis 2005 durch den Schering-Pflug mit Königtum-Zahlungen auf den Markt gebracht, um gemacht Valeant Pharmaceuticals International zu lizenzieren (sieh Geschichte unten). Es wurde auch als Blöcke von Copegus durch Roche Arzneimittel laut einer getrennten Lizenz zu Valeant Pharmaceuticals International auf den Markt gebracht. Nach offenen Endstreiten über die allgemeine ribavirin Verfügbarkeit 2003, Three Rivers Pharmaceuticals, LLC in Verbindung mit dem Durchschnitt Pharmaceutical, wurde 2005 genehmigt, um ribavirin als Kapseln von Ribosphere auf den Markt zu bringen. Allgemeiner ribavirin (200 Mg, kein Markenname) sind verfügbar 2005 von Sandoz, Teva Pharmaceutical Industries und Arzneimitteln von Warrick geworden, der der allgemeine Arm des Schering-Pflugs ist. Wie man erwartet, versetzen diese Produkte die Markenprodukte, die Lizenzgebühren Valeant Pharmaceuticals International bezahlen. Die einzige gegenwärtige FDA-genehmigte Anzeige für diese Produkte ist in Verbindung mit dem Interferon gegen chronische Leberentzündung C mit dem hepatischen Schaden.

In Mexiko ist mündlicher ribavirin seit den 1980er Jahren als ein freihändiges Rauschgift ("ribavirina", ICN Arzneimittel-Spanisch tradename Vilona) verfügbar gewesen, um Grippe zu behandeln. In dieser Form wurde es gelegentlich in die Vereinigten Staaten für Patienten des HIV/AIDS gebracht. Jedoch hat sich ribavirin erwiesen, wenig zu haben, wenn eine klinische Nützlichkeit gegen HIV, und er Blutniveaus und auch Giftigkeit des HIV Antivirendidanosine (ddI, Videx) außerordentlich vergrößern kann. Andere Wechselwirkungen mit nucleoside antivirals für HIV sollten betrachtet werden, wenn Patienten des HIV/AIDS ribavirin verwenden, um Leberentzündung C zu behandeln (sieh "aidsinfo" Außenverbindung).

Geschichte

Ribavirin (ursprünglich auch bekannt als Virazole) ist eine synthetische in der Natur nicht gefundene Chemikalie. Es wurde zuerst 1970 synthetisiert (Lau, 2002 — sieh hepcassoc.org Außenverbindung unten) an ICN Pharmaceuticals, Inc. (später Valeant Pharmaceuticals International) durch den Chemiker Joseph T. Witkowski, unter der Richtung von Labordirektor Roland K. Robins. (Robins [1926-92], ein purine Chemiker, war früher der Erfinder des hoch erfolgreichen Purine-Entsprechungsarzneimittels allopurinol gewesen). Ribavirin wurde als ein Teil einer systematischen ICN Suche von Antiviren- und Antigeschwulst-Tätigkeit in synthetischem nucleosides entdeckt. Das wurde teilweise durch die Entdeckung (in den 1960er Jahren) der Antivirentätigkeit von natürlich vorkommenden purine ähnlichen nucleoside Antibiotika wie showdomycin, coformycin, und pyrazomycin begeistert. Diese Agenten hatten zu viel Giftigkeit, um klinisch nützlich zu sein (und ihre Antivirentätigkeit kann beiläufig sein), aber sie haben als der Startpunkt für pharmazeutische Chemiker gedient, die für antivirals und antimetabolische chemotherapeutic Agenten interessiert sind.

1972 wurde es berichtet, dass ribavirin gegen eine Vielfalt der RNS und DNA-Viren in der Kultur und in Tieren ohne übermäßige Giftigkeit aktiv war. Ribavirin hat Mäuse gegen die Sterblichkeit sowohl von A als auch von B Beanspruchungen der Grippe geschützt, und ICN hat ursprünglich geplant, es als ein Antigrippe-Rauschgift auf den Markt zu bringen. Läuft auf menschliche Proben gegen experimentelle Grippe-Infektion hinaus wurden jedoch gemischt, und der FDA hat schließlich diese Anzeige für den Ribavirin-Gebrauch in Menschen nicht genehmigt, dadurch einen strengen Finanzstoß zu ICN verursachend.

Obwohl ICN 1980 erlaubt wurde, ribavirin in der Inhalant-Form für RSV Infektion in Kindern auf den Markt zu bringen, war der amerikanische Markt für diese Anzeige klein. Als mündlicher ribavirin schließlich durch den FDA als ein Teil einer Kombinationsbehandlung (mit dem Interferon) für Leberentzündung C 1998 genehmigt wurde, waren die ursprünglichen ICN-Patente auf ribavirin selbst abgelaufen, und (trotz nachfolgender offener Streite) war ribavirin im Wesentlichen ein markenloses Medikament geworden.

Chemie

Physisch ist ribavirin dem Zucker-ribose ähnlich, von dem es abgeleitet wird. Es ist in Wasser frei auflösbar, und wird als feine silberfarbene Nadeln davon wiederkristallisiert, Methanol zu kochen. Der drei freie Zucker hydroxyls macht das reine Rauschgift wasserquellfähig genug, dass es nur in wasserfreiem Vinylalkohol sparsam auflösbar ist.

Klassisch ist ribavirin von natürlichem-ribose durch das Blockieren der 2 bereit, ', 3' und 5' OH Gruppen mit benzyl Gruppen, dann derivatizing 1' OH mit einer Acetyl-Gruppe, die als eine passende abreisende Gruppe nach dem Nucleophilic-Angriff handelt. Der ribose 1' Kohlenstoff-Angriff wird mit 1,2,4 triazole-3-carboxymethyl ester vollbracht, der direkt den 1' Stickstoff des triazole zum 1' Kohlenstoff des ribose in der richtigen 1-β-isomeren Position beifügt. Die umfangreichen benzyl Gruppen hindern Angriff am anderen Zuckerkohlenstoff. Folgende Reinigung dieses Zwischengliedes, Behandlung mit Ammoniak in methanolic Bedingungen dann gleichzeitig deblocks der ribose hydroxyls und die Bekehrten der triazole carboxymethyl ester zum carboxamide. Im Anschluss an diesen Schritt kann ribavirin in der guten Menge durch das Abkühlen und Kristallisierung wieder erlangt werden.

Ableitungen

Ribavirin wird vielleicht am besten als ein ribosyl purine Entsprechung mit einem unvollständigen purine 6-membered Ring angesehen. Diese Strukturähnlichkeit hat historisch Ersatz des 2' Stickstoffs des triazole mit einem Kohlenstoff veranlasst (der der 5' Kohlenstoff in einem imidazole wird), in einem Versuch, den zweiten Ring---, aber zu keiner großen Wirkung teilweise "auszufüllen". Solche 5' imidazole riboside Ableitungen zeigen Antivirentätigkeit mit 5' Wasserstoff oder Halogenid, aber je größer der substituent, desto kleiner die Tätigkeit, und sich alle weniger aktiv erwiesen haben als ribavirin. Bemerken Sie, dass zwei natürliche Produkte bereits mit diesem imidazole riboside Struktur bekannt waren: Der Ersatz am 5' Kohlenstoff damit läuft OH auf pyrazomycin/pyrazofurin, ein Antibiotikum mit Antivireneigenschaften hinaus, aber unannehmbare Giftigkeit und Ersatz mit einer amino Gruppe laufen auf den natürlichen purine synthetischen Vorgänger 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1--D-ribofuranoside (AICAR) hinaus, der nur bescheidene Antivireneigenschaften hat.

Die Derivatisierung des triazole 5' Kohlenstoff oder Ersatz davon mit einem Stickstoff (d. h., die 1,2,4,5 tetrazole 3-carboxamide) läuft auch auf wesentlichen Verlust der Tätigkeit hinaus, wie alkyl Derivatisierung der 3' carboxamide Stickstoff tut.

Die 2' deoxyribose Version von ribavirin (die DNA nucleoside Entsprechung) sind als ein Antiviren-nicht aktiv, stark darauf hinweisend, dass ribavirin von der RNS abhängige Enzyme für seine Antivirentätigkeit verlangt.

Antivirentätigkeit wird für die Azetat- und Phosphatabstammung des ribose hydroxyls, einschließlich des triphosphate und 3 behalten', 5' zyklische Phosphate, aber diese Zusammensetzungen sind nicht aktiver als das Elternteilmolekül, die hohe Leistungsfähigkeit von esterase und kinase Tätigkeit im Körper widerspiegelnd.

Taribavirin (viramidine)

Die erfolgreichste ribavirin Ableitung ist bis heute die 3-carboxamidine Ableitung des Elternteils 3-carboxamide, zuerst berichtet 1973 von J.T.Witkowski u. a. und jetzt genannt taribavirin (ehemalige Namen viramidine und ribamidine). Dieses Rauschgift zeigt ein ähnliches Spektrum der Antivirentätigkeit zu ribavirin, der nicht überraschend ist, weil, wie man jetzt bekannt, es ein Pro-Rauschgift für ribavirin ist. Viramidine hat jedoch nützliche Eigenschaften von weniger Erythrocyte-Abfangen und besserem Leber-Zielen als ribavirin. Das erste Eigentum ist wegen der grundlegenden amidine Gruppe von viramidine, die Rauschgift-Zugang in RBCs hemmt, und das zweite Eigentum wahrscheinlich wegen der vergrößerten Konzentration der Enzyme ist, die amidine zu amide im Leber-Gewebe umwandeln. Viramidine ist in Mensch-Proben der Phase III und kann eines Tages im Platz von ribavirin mindestens gegen bestimmte Arten der Virenleberentzündung verwendet werden. Die ein bisschen höheren toxikologischen Eigenschaften von Viramidine können es schließlich veranlassen, ribavirin im ganzen Gebrauch von ribavirin zu ersetzen.

Mechanismen der Handlung

RNS-Viren

Die carboxamide Gruppe von Ribavirin kann das heimische nucleoside Rauschgift Adenosin oder guanosine abhängig von seiner Folge ähneln lassen. Deshalb, wenn ribavirin in die RNS, als ein Grundanalogon entweder des Adenin oder guanine vereinigt wird, paart es sich ebenso gut entweder mit uracil oder mit cytosine, Veränderungen in der von der RNS abhängigen Erwiderung in RNS-Viren veranlassend. Solche Hyperveränderung kann zu RNS-Viren tödlich sein.

Ribavirin 5' mono - di - und Tri-Phosphate sind außerdem alle Hemmstoffe der bestimmten von der RNS abhängigen Viren-RNS polymerases, die für den Erwiderungszyklus von RNS-Viren notwendig sind.

DNA-Viren

Keiner dieser Mechanismen erklärt die Wirkung von ribavirin auf viele DNA-Viren, die mehr von einem Mysterium, besonders in Anbetracht der ganzen Untätigkeit der 2 von ribavirin' deoxyribose Entsprechung ist, die oben bemerkt ist, der darauf hinweist, dass das Rauschgift nur als eine RNS nucleoside mimisch, und nie eine DNA nucleoside mimisch fungiert. Ribavirin 5 '-Monophosphathemmungen inosine Zellmonophosphat dehydrogenase, dadurch intrazelluläre Lachen von GTP entleerend. Dieser Mechanismus kann im Erklären des allgemeinen cytotoxic des Rauschgifts und Antidna-Erwiderungswirkung (d. h. seine Giftigkeit) sowie einer Wirkung auf die DNA Virenerwiderung nützlich sein.

Ribavirin ist ein Hemmstoff von einer Viren-RNS guanylyl transferase und (guanine-7n-)-Methyl transferase Enzyme, und das kann zu einer fehlerhaften 5 '-Kappe-Struktur von mRNA Virenabschriften und deshalb ineffizienter Virenübersetzung für bestimmte DNA-Viren, wie Kuhpocken-Virus (ein kompliziertes DNA-Virus) beitragen. Es ist darauf hingewiesen worden, dass die Integration von ribavirin ins 5' Ende von mRNA Abschriften den 7-Methyl-guanosine endcap zellularen mRNAs nachahmen würde, schlechte Zellübersetzung von diesen verursachend. Das würde eine zelltoxische Wirkung sein, aber es scheint nicht, bei therapeutischen ribavirin Konzentrationen wichtig zu sein. Jeder Unterschied zwischen dem Zell- und Virenenzym-Berühren, mRNA Abschriften zu ribavirin-enthalten, ist ein potenzieller Mechanismus der Differenzialhemmung von ribavirin zur Übersetzung von mRNAs von Viren (einschließlich DNA-Viren).

Spezielle Mechanismen

Schließlich, wie man bekannt, erhöht ribavirin Immunität des Gastgebers T-Cell-Mediated gegen Vireninfektion durch das Helfen, den Gastgeber-T-Zellphänotyp vom Typ 2 bis Typ 1 zu schalten. Das kann die Antivirentätigkeit von ribavirin gegen einige Viren wie Leberentzündung C an Dosen erklären, die Erwiderung des Virus, wenn verwendet, ohne Interferon nicht klar stören (sieh hepcassoc.org Außenverbindung unten).

Pharmacokinetics

Ribavirin wird von der GI Fläche wahrscheinlich durch nucleoside Transportvorrichtungen absorbiert. Absorption ist ungefähr 45 %, und das wird (zu ungefähr 75 %) durch eine Fettmahlzeit bescheiden vergrößert. Einmal im Plasma wird ribavirin durch die Zellmembran auch durch nucleoside Transportvorrichtungen transportiert.

Ribavirin wird in allen Geweben, einschließlich des CSF und Gehirns weit verteilt. Der pharmacokinetics von ribavirin wird durch das Abfangen von der Phosphatform innerhalb von Zellen, besonders roten Blutzellen (RBCs) beherrscht, die am Enzym Mangel haben, um das Phosphat zu entfernen, sobald es durch kinases hinzugefügt worden ist, und deshalb hohe Konzentrationen des Rauschgifts erreicht. Der grösste Teil der kinase Tätigkeit, die das Rauschgift zur aktiven Nucleotide-Form umwandelt, wird durch das Adenin kinase zur Verfügung gestellt. Dieses Enzym ist in Viren-angesteckten Zellen aktiver.

Das Volumen des Vertriebs von ribavirin ist (2000 L/kg) und die Zeitdauer groß das Rauschgift wird gefangen ändert sich außerordentlich vom Gewebe bis Gewebe. Die Mittelhalbwertzeit für vielfache Dosen im Körper ist ungefähr 12 Tage, aber sehr langfristige Kinetik wird durch die Kinetik von RBCs (Halbwertzeit 40 Tage) beherrscht. RBCs versorgen ribavirin für die Lebenszeit der Zellen, es in die Systeme des Körpers veröffentlichend, wenn alte Zellen in der Milz erniedrigt werden.

Ungefähr ein Drittel von absorbiertem ribavirin ist excreted in den Urin unverändert, und der Rest ist excreted in den Urin, weil die de-ribosylated 1,2,4-triazole 3-carboxamide, und stützen

das Hydrolyse-Produkt davon, 1,2,4-triazole 3-carboxylic Säure.

Nachteilige Effekten

Ribavirin wird in die DNA nicht wesentlich vereinigt, aber hat wirklich eine von der Dosis abhängige hemmende Wirkung auf die DNA-Synthese, sowie andere Effekten auf den Genausdruck zu haben. Vielleicht aus diesen Gründen sind bedeutende teratogenic Effekten in allen Nichtprimat-Tierarten bemerkt worden, auf denen ribavirin geprüft worden ist. Ribavirin hat Geburtsdefekte in Pavianen nicht erzeugt, aber das sollte keine Anzeige sein, dass es in Menschen sicher ist. Deshalb werden zwei gleichzeitige Formen der Geburtenkontrolle während der Behandlung jedes Partners empfohlen und für die Nachbearbeitung von sechs Monaten fortgesetzt. Frauen, die schwanger oder Planungs-sind, schwanger zu werden, wird empfohlen, ribavirin nicht zu nehmen. Der speziellen Sorge hinsichtlich teratogenicity ist die lange Halbwertzeit von ribavirin im Körper. Rote Blutzellen (erythrocytes) konzentrieren das Rauschgift und sind nach Ex-Kreta es unfähig, so wird diese Lache nicht völlig beseitigt, bis alle roten Zellen, ein Prozess umgekippt sind, der geschätzt ist, nicht weniger als 6 Monate zu nehmen. So in der Theorie könnte ribavirin eine Fortpflanzungsgefahr seit nicht weniger als 6 Monaten bleiben, nachdem ein Kurs des Rauschgifts geendet hat. Rauschgift Verpackungsinformationsmaterialien in den Vereinigten Staaten widerspiegelt jetzt diese Warnung.

Ribavirin sollte mit zidovudine wegen der vergrößerten Gefahr der Anämie nicht gegeben werden; der gleichzeitige Gebrauch mit didanosine sollte wegen einer vergrößerten Gefahr der mitochondrial Giftigkeit ebenfalls vermieden werden.

Siehe auch

• Müllmann-System

Links

• http://www.hepcassoc.org/news/article39.html
• http://www.jac.oxfordjournals.org/cgi/content/full/52/4/543
• http://aidsinfo.nih.gov/drugs/htmldrug_tech.asp?int_id=0028
• http://www.jac.oxfordjournals.org/cgi/reprint/dki405v1
• Information über Ribavirin