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Rauschgifte von Immunosuppressive oder immunosuppressive Agenten sind Rauschgifte, die hemmen oder Tätigkeit des Immunsystems verhindern. Sie sind in der immunosuppressive Therapie gewöhnt an:

• Verhindern Sie die Verwerfung von umgepflanzten Organen und Geweben (z.B, Knochenmark, Herz, Niere, Leber)
• Behandeln Sie autogeschützte Krankheiten oder Krankheiten, die vom autogeschützten Ursprung (z.B, rheumatische Arthritis, multiple Sklerose, myasthenia gravis, systemischer lupus erythematosus, sarcoidosis, im Brennpunkt stehender segmentärer glomerulosclerosis, die Krankheit von Crohn, die Krankheit von Behcet, pemphigus, und Geschwürkolik) am wahrscheinlichsten sind.
• Behandeln Sie einige andere nichtautogeschützte entzündliche Krankheiten (z.B, langfristige allergische Asthma-Kontrolle).

Eine allgemeine Nebenwirkung von vielen immunosuppressive Rauschgiften ist Immunschwäche, weil die Mehrheit von ihnen nichtauswählend handelt, auf vergrößerte Empfänglichkeit für Infektionen und verminderten Krebs immunosurveillance hinauslaufend. Es gibt auch andere Nebenwirkungen, wie Hypertonie, dyslipidemia, Hyperglykämie, Magengeschwüre, lipodystrophy, Mondgesicht, Leber und Niereverletzung. Die immunosuppressive Rauschgifte wirken auch mit anderen Arzneimitteln aufeinander und betreffen ihren Metabolismus und Handlung. Wirkliche oder verdächtigte immunosuppressive Reagenzien können in Bezug auf ihre Effekten auf Lymphozyt-Subbevölkerungen in Geweben mit immunohistochemistry bewertet werden.

Rauschgifte von Immunosuppressive können in fünf Gruppen eingeteilt werden:

• glucocorticoids
• cytostatics
• Antikörper
• Rauschgifte, die immunophilins folgen
• andere Rauschgifte.

Glucocorticoids

In pharmakologischen (supraphysiologic) Dosen werden glucocorticoids verwendet, um verschiedene allergische, entzündliche und autogeschützte Unordnungen zu unterdrücken. Sie werden auch als posttransplantory immunosuppressants verwaltet, um die akute Verpflanzungskrankheit der Verwerfung und Pfropfreises gegen den Gastgeber zu verhindern. Dennoch verhindern sie keine Infektion und hemmen auch spätere wiedergutmachende Prozesse.

Mechanismus von Immunosuppressive

Glucocorticoids unterdrücken die zellvermittelte Immunität. Sie handeln, indem sie Gene hemmen, die für cytokines Interleukin 1 (IL-1), IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 und TNF-γ codieren, von denen der wichtigste IL-2 ist. Kleinere cytokine Produktion reduziert die T Zellproliferation.

Glucocorticoids unterdrücken auch die humoral Immunität, B Zellen veranlassend, kleinere Beträge von IL-2 und IL-2 Empfängern auszudrücken. Das verringert sowohl B Zellklon-Vergrößerung als auch Antikörper-Synthese.

Antientzündliche Effekten

Glucocorticoids beeinflussen alle Typen von entzündlichen Ereignissen macht dir nichts aus ihrer Ursache. Sie veranlassen den lipocortin-1 (annexin-1) Synthese, die dann zu Zellmembranen bindet, die den phospholipase A2 davon verhindern, in Kontakt mit seinem Substrat arachidonic Säure einzutreten. Das führt zu verringerter eicosanoid Produktion. Der cyclooxygenase (sowohl STEUERN 1 als auch STEUERN 2), Ausdruck wird auch, potentiating die Wirkung unterdrückt.

Glucocorticoids stimulieren auch den lipocortin-1, der zum extracellular Raum flüchtet, wo es zu den Leukozyt-Membranenempfängern bindet und verschiedene entzündliche Ereignisse hemmt: epithelisches Festkleben, Auswanderung, chemotaxis, phagocytosis, Atmungsplatzen und die Ausgabe von verschiedenen entzündlichen Vermittlern (lysosomal Enzyme, cytokines, Gewebe plasminogen Aktivator, chemokines, usw.) von neutrophils, macrophages, und mastocytes.

Cytostatics

Cytostatics hemmen Zellabteilung. In der Immuntherapie werden sie in kleineren Dosen verwendet als in der Behandlung von bösartigen Krankheiten. Sie betreffen die Proliferation sowohl von T Zellen als auch von B Zellen. Wegen ihrer höchsten Wirksamkeit, purine Analoga werden am häufigsten verwaltet.

Agenten von Alkylating

Die alkylating in der Immuntherapie verwendeten Reagenzien sind Stickstoff-Senfe (cyclophosphamide), nitrosoureas, Platin-Zusammensetzungen und andere. Cyclophosphamide ist wahrscheinlich die stärkste Immunosuppressive-Zusammensetzung. In kleinen Dosen ist es in der Therapie von systemischem lupus erythematosus, autogeschützten hemolytic Anämien, dem granulomatosis von Wegener und anderen geschützten Krankheiten sehr effizient. Hohe Dosen verursachen pancytopenia und hemorrhagic Blasenentzündung.

Antimetabolites

Antimetabolites stören die Synthese von Nukleinsäuren. Diese schließen ein:

• Folic-Säure-Entsprechungen, wie methotrexate
• Purine-Entsprechungen wie azathioprine und mercaptopurine
• Pyrimidine-Entsprechungen
• Protein-Synthese-Hemmstoffe.

Methotrexate

Methotrexate ist eine folic saure Entsprechung. Es bindet dihydrofolate reductase und verhindert Synthese von tetrahydrofolate. Es wird in der Behandlung von autogeschützten Krankheiten (zum Beispiel rheumatische Arthritis oder die Krankheit von Behcet) und in Versetzungen verwendet.

Azathioprine und mercaptopurine

Azathioprine, ist der wichtige immunosuppressive cytotoxic Substanz. Es wird umfassend verwendet, um Verpflanzungsverwerfungsreaktionen zu kontrollieren. Es ist nonenzymatically, der zu mercaptopurine zerspaltet ist, der als eine purine Entsprechung und ein Hemmstoff der DNA-Synthese handelt. Mercaptopurine selbst kann auch direkt verwaltet werden.

Durch das Verhindern der clonal Vergrößerung von Lymphozyten in der Induktionsphase der geschützten Antwort betrifft es sowohl die Zelle als auch die humoral Immunität. Es ist auch in der Behandlung von autogeschützten Krankheiten effizient.

Antibiotika von Cytotoxic

Unter diesen ist dactinomycin am wichtigsten. Es wird in Niereversetzungen verwendet. Andere cytotoxic Antibiotika sind anthracyclines, mitomycin C, bleomycin, mithramycin.

Antikörper

Antikörper werden manchmal als eine schnelle und starke immunosuppressive Therapie verwendet, um die akuten Verwerfungsreaktionen sowie eine ins Visier genommene Behandlung von lymphoproliferative oder autogeschützten Unordnungen (z.B, Anti-CD20 monoclonals) zu verhindern.

Antikörper von Polyclonal

Antikörper von Heterologous polyclonal werden beim Serum von Tieren (z.B, Kaninchen, Pferd) erhalten, und mit dem thymocytes oder Lymphozyten des Patienten eingespritzt. Der Antilymphozyt (ALG) und die antithymocyte Antigene (ATG) werden verwendet. Sie sind ein Teil der gegen die Steroide widerstandsfähigen akuten Verwerfungsreaktion und des Grabes aplastic Anämie-Behandlung. Jedoch werden sie in erster Linie zu anderem immunosuppressives hinzugefügt, um ihre Dosierung und Giftigkeit zu verringern. Sie erlauben auch Übergang zur ciclosporin Therapie.

Antikörper von Polyclonal hemmen T Lymphozyten und verursachen ihren lysis, der cytolysis sowohl Ergänzungsvermittelt und opsonization zellvermittelt wird, der von der Eliminierung von reticuloendothelial Zellen vom Umlauf in der Milz und Leber gefolgt ist. Auf diese Weise, polyclonal Antikörper hemmen zellvermittelte geschützte Reaktionen, einschließlich der Pfropfreis-Verwerfung, verzögerte Hyperempfindlichkeit (d. h., tuberculin Hautreaktion), und die Krankheit des Pfropfreises gegen den Gastgeber (GVHD), aber beeinflussen vom Thymus abhängige Antikörper-Produktion.

Bezüglich des Märzes 2005 gibt es zwei für den Markt verfügbare Vorbereitungen: Atgam, der beim Pferd-Serum und Thymoglobuline erhalten ist, der beim Kaninchen-Serum erhalten ist. Antikörper von Polyclonal betreffen alle Lymphozyten und verursachen allgemeinen immunosuppression, vielleicht zu Postverpflanzung lymphoproliferative Unordnungen (PTLD) oder ernsten Infektionen besonders durch cytomegalovirus führend. Um diese Gefahren zu reduzieren, wird Behandlung in einem Krankenhaus zur Verfügung gestellt, wo die entsprechende Isolierung von Infektion verfügbar ist. Sie werden gewöhnlich seit fünf Tagen intravenös in der passenden Menge verwaltet. Patienten bleiben im Krankenhaus nicht weniger als drei Wochen, um die Immunsystem-Zeit zu geben, um zu einem Punkt zu genesen, wo es nicht mehr eine Gefahr der Serum-Krankheit gibt.

Wegen eines hohen immunogenicity von polyclonal Antikörpern haben fast alle Patienten eine akute Reaktion zur Behandlung. Es wird durch Fieber, Strenge-Episoden, und sogar anaphylaxis charakterisiert. Später während der Behandlung entwickeln einige Patienten Serum-Krankheit oder geschützten Komplex glomerulonephritis. Serum-Krankheit entsteht sieben bis vierzehn Tage, nachdem die Therapie begonnen hat. Der Patient leidet unter Fieber, gemeinsamem Schmerz und erythema, der mit dem Gebrauch von Steroiden und Analgetika besänftigt werden kann. Urticaria (Bienenstöcke) kann auch anwesend sein. Es ist möglich, ihre Giftigkeit durch das Verwenden von hoch gereinigten Serum-Bruchteilen und intravenöser Regierung in der Kombination mit anderem immunosuppressants, zum Beispiel, calcineurin Hemmstoffe, cytostatics und cortisteroids zu verringern. Die häufigste Kombination soll Antikörper und ciclosporin gleichzeitig verwenden, um Patienten daran zu verhindern, eine starke geschützte Antwort auf diese Rauschgifte allmählich zu entwickeln, abnehmend oder ihre Wirksamkeit beseitigend.

Antikörper von Monoclonal

Antikörper von Monoclonal werden zu genau definierten Antigenen geleitet. Deshalb verursachen sie weniger Nebenwirkungen. Besonders bedeutend sind der IL-2 Empfänger - (cd25-) und GeCD3-leitete Antikörper. Sie werden verwendet, um die Verwerfung von umgepflanzten Organen zu verhindern, sondern auch Änderungen in den Lymphozyt-Subbevölkerungen zu verfolgen. Es ist angemessen, ähnliche neue Rauschgifte in der Zukunft zu erwarten.

T-Zellempfänger hat Antikörper geleitet

Muromonab-CD3 ist ein murine Antikörper von Anti-CD3 monoclonal des Typs IgG2a, der T-Zellaktivierung verhindert und die Proliferation durch die Schwergängigkeit der T-Zellempfänger-Komplex-Gegenwart auf allen T Zellen unterschieden hat. Als solcher ist es eine der stärksten immunosuppressive Substanzen und wird verwaltet, um die Steroide - und/oder polyclonal gegen die Antikörper widerstandsfähige akute Verwerfungsepisoden zu kontrollieren. Da es mehr spezifisch handelt als polyclonal Antikörper, wird es auch prophylaktisch in Versetzungen verwendet.

Der Mechanismus des muromonab der Handlung wird nur teilweise verstanden. Es ist bekannt, dass das Molekül TCR/CD3 Empfänger-Komplex bindet. In den ersten paar Regierungen aktiviert diese Schwergängigkeit nichtspezifisch T-Zellen, zu einem ernsten Syndrom 30 bis 60 Minuten später führend. Es wird durch Fieber, myalgia, Kopfweh und arthralgia charakterisiert. Manchmal entwickelt es sich in einer lebensbedrohenden Reaktion des kardiovaskulären Systems und des Zentralnervensystems, eine lange Therapie verlangend. Vorbei an dieser Periode blockiert CD3 die TCR-Antigen-Schwergängigkeit und verursacht Conformational-Änderung oder die Eliminierung des kompletten TCR3/CD3 Komplexes von der T-Zelloberfläche. Das senkt die Zahl von verfügbaren T-Zellen, vielleicht durch das Sensibilisieren von ihnen für das Auffassungsvermögen durch die epithelischen netzartigen Zellen. Die Quer-Schwergängigkeit von CD3 Molekülen aktiviert ebenso ein intrazelluläres Signal, das die T Zelle anergy oder apoptosis verursacht, wenn die Zellen ein anderes Signal durch ein co-stimulatory Molekül nicht erhalten. CD3 Antikörper wechseln das Gleichgewicht von Th1 bis Th2 Zellen aus.

Der Patient kann Neutralisieren-Antikörper entwickeln, die die Wirksamkeit von muromonab-CD3 reduzieren.

Muromonab-CD3 kann übermäßigen immunosuppression verursachen. Obwohl CD3 Antikörper mehr spezifisch handeln als polyclonal Antikörper, senken sie die zellvermittelte Immunität bedeutsam, den Patienten für opportunistische Infektionen und Bösartigkeit geneigt machend.

IL-2 Empfänger hat Antikörper geleitet

Interleukin-2 ist ein wichtiger Immunsystem-Gangregler, der für die Klon-Vergrößerung und das Überleben von aktivierten Lymphozyten T notwendig ist. Seine Effekten werden durch den trimer Zelloberflächenempfänger IL-2a vermittelt, aus dem α, β, und γ Ketten bestehend. Der IL-2a (CD25, T-Zellaktivierungsantigen, TAC) wird nur durch die bereits aktivierten T Lymphozyten ausgedrückt. Deshalb ist es der speziellen Bedeutung zur auswählenden immunosuppressive Behandlung, und Forschung ist auf die Entwicklung von wirksamen und sicheren anti-IL-2 Antikörpern eingestellt worden. Durch den Gebrauch der recombinant Gentechnologie ist die Maus anti-Tac Antikörper modifiziert worden, zur Präsentation von zwei schimärischer Maus/Menschen anti-Tac Antikörper das Jahr 1998 führend: basiliximab (Simulect) und daclizumab (Zenapax). Diese Rauschgifte Tat durch die Schwergängigkeit der α Kette des IL-2a Empfängers, das Verhindern des IL-2 haben clonal Vergrößerung von aktivierten Lymphozyten und die Kürzung ihres Überlebens veranlasst. Sie werden in der Prophylaxe der akuten Organ-Verwerfung nach bilateraler Niereversetzung verwendet, sowohl ähnlich wirksam seiend als auch mit nur wenigen Nebenwirkungen.

Rauschgifte, die immunophilins folgen

Ciclosporin

Wie tacrolimus ist ciclosporin ein calcineurin Hemmstoff (CNI). Es ist im Gebrauch seit 1983 gewesen und ist eines der am weitesten verwendeten immunosuppressive Rauschgifte. Es ist ein zyklischer pilzartiger peptide, der aus 11 Aminosäuren zusammengesetzt ist.

denkt, bindet Ciclosporin zum cytosolic Protein cyclophilin (ein immunophilin) von immunocompetent Lymphozyten, besonders T-Lymphozyten. Dieser Komplex von ciclosporin und cyclophilin hemmt den phosphatase calcineurin, der unter normalen Verhältnissen die Abschrift von interleukin-2 veranlasst. Das Rauschgift hemmt auch lymphokine Produktion und Interleukin-Ausgabe, zu einer reduzierten Funktion von Effektor-T-Zellen führend.

Ciclosporin wird in der Behandlung von akuten Verwerfungsreaktionen verwendet, aber ist mit dem neueren, und weniger nephrotoxic, immunosuppressants zunehmend eingesetzt worden.

Hemmstoffe von Calcineurin und azathioprine sind mit der Postverpflanzungsbösartigkeit verbunden worden, und Hautkrebse im Organ pflanzen Empfänger um. Der Nichtmelanom-Hautkrebs (NMSC) nach Niereversetzung ist üblich und kann auf bedeutende Krankhaftigkeit und Sterblichkeit hinauslaufen. Die Ergebnisse von mehreren Studien weisen darauf hin, dass calcineurin Hemmstoffe oncogenic Eigenschaften haben, die hauptsächlich mit der Produktion von cytokines verbunden sind, die Geschwulst-Wachstum, Metastase und angiogenesis fördern.

berichtet hat, hat dieses Rauschgift die Frequenz von T Durchführungszellen (T-Reg) und nach dem Umwandeln von einer CNI Monotherapie bis eine mycophenolate Monotherapie reduziert, wie man fand, hatten Patienten Pfropfreis-Erfolg und Frequenz von T-Reg vergrößert.

Tacrolimus

Tacrolimus (Handelsname Prograf) ist ein Produkt der Bakterie Streptomyces tsukubaensis. Es ist ein macrolide lactone und handelt durch das Hemmen calcineurin.

Das Rauschgift wird in erster Linie in der Leber und den Niereversetzungen verwendet, obwohl in einigen Kliniken es im Herzen, der Lunge und den Versetzungen des Herzens/Lunge verwendet wird. Es bindet zum immunophilin FKBP1A, gefolgt von der Schwergängigkeit des Komplexes zu calcineurin und der Hemmung seiner phosphatase Tätigkeit. Auf diese Weise hält es die Zelle davon ab, vom G in die G Phase des Zellzyklus zu wechseln. Tacrolimus ist stärker als ciclosporin und hat weniger ausgesprochene Nebenwirkungen.

Sirolimus

Sirolimus (rapamycin, Handelsname Rapamune) ist ein macrolide lactone, erzeugt von der actinomycete Bakterie Streptomyces hygroscopicus. Es wird verwendet, um Verwerfungsreaktionen zu verhindern. Obwohl es eine Strukturentsprechung von tacrolimus ist, handelt es etwas verschieden und hat verschiedene Nebenwirkungen.

Gegen ciclosporin und tacrolimus betreffen Rauschgifte, die die erste Phase der T Lymphozyt-Aktivierung, sirolimus betreffen, die zweite Phase, geben Sie nämlich transduction und Lymphozyten clonal Proliferation Zeichen. Es bindet zu FKBP1A wie tacrolimus, jedoch hemmt der Komplex calcineurin, aber ein anderes Protein, mTOR nicht. Deshalb, sirolimus Taten synergistisch mit ciclosporin und, in der Kombination mit anderem immunosuppressants, hat wenige Nebenwirkungen. Außerdem hemmt es indirekt mehrere T mit dem Lymphozyten spezifische kinases und phosphatases, folglich ihren Übergang von G bis S Phase des Zellzyklus verhindernd. Auf eine ähnliche Weise verhindert Sirolimus B Zellunterscheidung in Plasmazellen, Produktion von IgM, IgG und Antikörpern von IgA reduzierend.

Es ist auch gegen Geschwülste wirksam, die PI3K/AKT/mTOR-dependent sind.

Andere Rauschgifte

Interferon

IFN-β unterdrückt die Produktion von Th1 cytokines und die Aktivierung von monocytes. Es wird verwendet, um den Fortschritt der multiplen Sklerose zu verlangsamen. IFN-γ ist im Stande, lymphocytic apoptosis auszulösen.

Opioids

Der anhaltende Gebrauch von opioids kann immunosuppression sowohl der angeborenen als auch anpassungsfähigen Immunität verursachen. Die Abnahme in der Proliferation sowie geschützten Funktion ist in macrophages, sowie Lymphozyten beobachtet worden. Es wird gedacht, dass diese Effekten durch opioid auf der Oberfläche dieser geschützten Zellen ausgedrückte Empfänger vermittelt werden.

TNF verbindliche Proteine

Ein TNF-α (Geschwulst-Nekrose-Faktor-Alpha) verbindliches Protein ist ein monoclonal Antikörper oder ein zirkulierender Empfänger wie infliximab (Remicade), etanercept (Enbrel), oder adalimumab (Humira), der zu TNF-α bindet, es davon abhaltend, die Synthese von IL-1 und IL-6 und dem Festkleben von Lymphozyten aktivierenden Molekülen zu veranlassen. Sie werden in der Behandlung der rheumatischen Arthritis, ankylosing spondylitis, der Krankheit von Crohn und Schuppenflechte verwendet.

TNF oder die Effekten von TNF werden auch durch verschiedene natürliche Zusammensetzungen, einschließlich curcumin (eine Zutat in der Kurkuma) und catechins (im grünen Tee) unterdrückt.

Diese Rauschgifte können die Gefahr des Zusammenziehens der Tuberkulose oder Veranlassens eine latente Infektion erheben, aktiv zu werden. Infliximab und adalimumab haben Etikett-Warnungen, die feststellen, dass Patienten für latente TB Infektion bewertet werden sollten und Behandlung vor der Starttherapie mit ihnen begonnen werden sollte.

Mycophenolate

Säure von Mycophenolic handelt als ein nichtkonkurrenzfähiger, auswählender und umkehrbarer Hemmstoff von Inosine-5 -Monophosphat dehydrogenase (IMPDH), der ein Schlüsselenzym im de novo guanosine nucleotide Synthese ist. Im Gegensatz zu anderen menschlichen Zelltypen sind Lymphozyten B und T von diesem Prozess sehr abhängig.

Kleine biologische Agenten

Fingolimod ist ein neuer synthetischer immunosuppressant zurzeit in der Phase 3 von klinischen Proben. Es vergrößert den Ausdruck oder ändert die Funktion von bestimmten Festkleben-Molekülen (α4/β7 integrin) in Lymphozyten, so wachsen sie im lymphatischen Gewebe an (lymphatische Knoten) und ihre Zahl im Umlauf verringert wird. In dieser Beziehung unterscheidet es sich von allen anderer bekannter immunosuppressants.

Myriocin ist berichtet worden 10 bis 100mal stärker seiend als Ciclosporin

Siehe auch

• Immunosuppression
• Immunosuppressant
• BK Virus
• Die Krankheit von Behcet

Links

• Mit der Bauchspeicheldrüseniereversetzung: Rauschgifte, eine kurze Geschichte von immunosuppressive Rauschgiften. Zugegriffen am 21. August 2005.
• WSAVA 2001 - Rauschgift-Therapie von Immunosuppressive, aus dem Tiergesichtspunkt. Durch Mark Papich. Zugegriffen am 21. August 2005.
• Neuere Immunosuppressive Rauschgifte; eine Rezension-Gummert u. a. - J Am Soc Nephrol 10:1366-1380, 1999. Freier voller Text an JASN. Zugegriffen am 21. August 2005.
• Grundsätze und Praxis, Immunosuppressive Rauschgifte Zu kontrollieren. W.V.Armstrong, J Laboratorium Med, 2002, 26 (1/2): 27-36. PDF. Zugegriffen am 21. August 2005.
• Sind Immunosuppressive Rauschgifte ein Nützlicher Adjuvant zur Behandlung des HIV mit Antiretrovirals?. Hivandhepatitis.com. Zugegriffen am 21. August 2005.
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• Nationales Nierefundament: Zum Z Gesundheitsführer, antwortet auf einige häufig gestellte Fragen über immunosuppression in Nierentransplatation für einen Laien. Zugegriffen am 21. August 2005.
• Immunosuppressants, Pharmakologisches Profil. Drugguide.com. Zugegriffen am 21. August 2005.
• Immunosuppressants, eine Sammlung von Verbindungen an About.com. Zugegriffener ob am 21. August 2005.