Integrins sind Empfänger, die Verhaftung zwischen einer Zelle und den Geweben vermitteln, die es umgeben, der andere Zellen oder der ECM sein kann. Sie spielen auch eine Rolle in der Zellnachrichtenübermittlung und regeln dadurch Zellgestalt, motility, und den Zellzyklus.

Gewöhnlich informieren Empfänger eine Zelle der Moleküle in seiner Umgebung, und die Zelle antwortet. Nicht nur führen integrins diese Außenseite - in der Nachrichtenübermittlung durch, aber sie bedienen auch eine verkehrt herum Weise. So offenbaren sie transduce Information vom ECM bis die Zelle sowie den Status der Zelle zur Außenseite, schnellen und flexiblen Antworten auf Änderungen in der Umgebung erlaubend, zum Beispiel Blutkoagulation durch Thrombozyte zu erlauben.

Es gibt viele Typen von integrin, und viele Zellen haben vielfache Typen auf ihrer Oberfläche. Integrins sind von Lebenswichtigkeit zu allen Tieren und sind in allen Tieren untersucht von Schwämmen bis Säugetiere gefunden worden. Integrins sind in Menschen umfassend studiert worden.

Integrins arbeiten neben anderen Proteinen wie cadherins, immunoglobulin Superfamilienzellfestkleben-Moleküle, selectins und syndecans, um Zellzelle und Zellmatrixwechselwirkung und Kommunikation zu vermitteln. Integrins binden Zelloberfläche und ECM Bestandteile wie fibronectin, vitronectin, collagen, und laminin.

Struktur

Integrins sind verpflichten heterodimers, der zwei verschiedene Ketten, genannt den α (Alpha) und β (Beta) Subeinheiten enthält. In Säugetieren sind achtzehn α und acht β Subeinheiten charakterisiert worden, wohingegen das Taufliege-Genom nur fünf α und zwei β Subeinheiten verschlüsselt, und Fadenwürmer von Caenorhabditis Gene für zwei α Subeinheiten und einen β besitzen. Der α und die β Subeinheiten jeder enthält zwei getrennte Schwänze, von denen beide in die Plasmamembran eindringen und kleine cytoplasmic Gebiete besitzen.

Alpha

Beta

Außerdem werden Varianten von einigen der Subeinheiten durch das Differenzialverstärken gebildet; zum Beispiel bestehen vier Varianten der Subeinheit des Betas 1. Durch verschiedene Kombinationen dieser α und β Subeinheiten werden ungefähr 24 einzigartige integrins erzeugt, obwohl sich die Zahl gemäß verschiedenen Studien ändert.

Subeinheiten von Integrin messen die Plasmamembran ab und haben im Allgemeinen sehr kurze cytoplasmic Gebiete von ungefähr 40-70 Aminosäuren. Die Ausnahme ist die Subeinheit des Betas 4, die ein cytoplasmic Gebiet von 1088 Aminosäuren, eines der größten bekannten cytoplasmic Gebiete jedes Membranenproteins hat. Außerhalb der Zellplasmamembran liegen der α und die β Ketten eng miteinander entlang einer Länge von ungefähr 23 nm; die nm 5 EndN-Endstationen jeder Kette bilden ein ligand-verbindliches Gebiet für die extracellular Matrix (ECM).

Die molekulare Masse der integrin Subeinheiten kann sich von 90 kDa bis 160 kDa ändern. Beta-Subeinheiten haben vier cysteine-reiche wiederholte Folgen. Sowohl α als auch β Subeinheiten binden mehrere divalent cations. Die Rolle von divalent cations in der α Subeinheit ist unbekannt, aber kann die Falten des Proteins stabilisieren. Die cations in den β Subeinheiten sind interessanter: Sie werden am Koordinieren von mindestens einigen der ligands direkt beteiligt, die integrins binden.

Es gibt verschiedene Weisen, den integrins zu kategorisieren. Zum Beispiel hat eine Teilmenge der α Ketten ein zusätzliches Strukturelement (oder "Gebiet") eingefügt zum N-Terminal, das Gebiet des Alphas-A (so genannt, weil es eine ähnliche Struktur zu den A-Gebieten hat, die im Protein Faktor von von Willebrand gefunden sind; es wird auch das α-I Gebiet genannt). Integrins, der dieses Gebiet trägt, bindet irgendein zu collagens (z.B integrins α1 β1, und α2 β1), oder Tat als Zellzelle-Festkleben-Moleküle (integrins der β2 Familie). Dieses α-I Gebiet ist die verbindliche Seite für ligands solchen integrins. Jene integrins, die dieses eingefügte Gebiet auch nicht tragen, haben ein A-Gebiet in ihrem ligand, der verbindliche Seite, aber dieses A-Gebiet auf der β Subeinheit gefunden wird.

In beiden Fällen tragen die A-Gebiete bis zu drei divalent cation verbindliche Seiten. Einer wird in physiologischen Konzentrationen von divalent cations dauerhaft besetzt, und trägt entweder ein Kalzium- oder Magnesium-Ion, der hauptsächliche divalent cations im Blut bei Mittelkonzentrationen von 1.4 Mm (Kalzium) und 0.8 Mm (Magnesium). Die anderen zwei Seiten werden besetzt durch cations, wenn ligands — mindestens für jene ligands das Beteiligen einer acidic Aminosäure in ihren Wechselwirkungsseiten binden. Eine acidic Aminosäure zeigt in der Integrin-Wechselwirkungsseite von vielen ECM Proteinen, zum Beispiel als ein Teil der Aminosäure-Folge Arginine-Glycine-Aspartic Säure ("RGD" im einstelligen Aminosäure-Code).

Hohe Entschlossenheitsstruktur

Trotz vieler Jahre der Anstrengung, die hochauflösende Struktur von integrins entdeckend, hat sich erwiesen, schwierig zu sein: Membranenproteine sind klassisch schwierig sich zu läutern, und integrins sind auch groß, kompliziert und mit vielen Zuckerbäumen ("hoch glycosylated") verbunden. Images der niedrigen Entschlossenheit von reinigenden Extrakten von intaktem integrin GPIIbIIIa, erhaltener verwendender Elektronmikroskopie, und sogar Daten von indirekten Techniken, die die Lösungseigenschaften von integrins untersuchen, der ultracentrifugation und dem leichten Zerstreuen verwendet, wurden mit fragmentarischem hochauflösendem crystallographic oder NMR Daten von einzelnen oder paarweise angeordneten Gebieten von einzelnen integrin Ketten und molekularen für den Rest der Ketten verlangten Modellen verbunden.

Trotz dieser weiträumigen Anstrengungen war die Röntgenstrahl-Kristallstruktur, die für das ganze extracellular Gebiet eines integrin, αvβ3 erhalten ist, eine Überraschung. Es hat das Molekül gezeigt, das in eine umgekehrte V-Gestalt zu falten ist, die potenziell die ligand-verbindlichen Seiten in der Nähe von der Zellmembran bringt. Vielleicht wichtiger wurde die Kristallstruktur auch für denselben integrin erhalten, der zu einem kleinen ligand gebunden ist, der die RGD-Folge, das Rauschgift cilengitide enthält. Wie ausführlich berichtet, oben hat das schließlich offenbart, warum divalent cations (in den A-Gebieten) für RGD-ligand kritisch sind, der zu integrins bindet. Wie man glaubt, ist die Wechselwirkung solcher Folgen mit integrins ein primärer Schalter, durch den ECM seine Effekten auf das Zellverhalten ausübt.

Die Struktur stellt viele Fragen, besonders bezüglich der Ligand-Schwergängigkeit und des Signals transduction. Verbindliche Seite des ligand wird zum C-Terminal des integrin, das Gebiet geleitet, wo das Molekül aus der Zellmembran erscheint. Wenn es orthogonal aus der Membran, der ligand erscheint verbindliche Seite würde anscheinend versperrt, besonders wenn integrin ligands normalerweise massive und gut quer-verbundene Bestandteile des ECM sind. Tatsächlich ist wenig über den Winkel bekannt, den Membranenproteine zum Flugzeug der Membran entgegensetzen; das ist ein Problem, das schwierig ist, mit verfügbaren Technologien zu richten. Die Verzug-Annahme ist, dass sie eher wie kleine Lutscher erscheinen, aber die Beweise für diese süße Annahme sind durch seine Abwesenheit bemerkenswert. Die integrin Struktur hat Aufmerksamkeit auf dieses Problem gelenkt, das allgemeine Implikationen dafür haben kann, wie Membranenproteine arbeiten.

Obwohl sich die Kristallstruktur überraschend wenig nach der Schwergängigkeit zu cilengitide geändert hat, ist die aktuelle Hypothese, dass Integrin-Funktion Änderungen in der Gestalt einschließt, um die ligand-verbindliche Seite in eine zugänglichere Position weg von der Zelloberfläche zu bewegen, und diese Gestalt-Änderung auch intrazelluläre Nachrichtenübermittlung auslöst. Es gibt einen breiten Körper der zellbiologischen und biochemischen Literatur, die diese Ansicht unterstützt. Vielleicht schließen die am meisten überzeugenden Beweise den Gebrauch von Antikörpern ein, die nur integrins anerkennen, als sie zu ihrem ligands gebunden haben oder aktiviert werden. Weil der "Fußabdruck", den ein Antikörper auf seinem verbindlichen Ziel macht, grob ein Kreis ungefähr 3 nm im Durchmesser ist, ist die Entschlossenheit dieser Technik niedrig. Dennoch BEFREIEN diese so genannt (Ligand Veranlasste Verbindliche Seiten) Antikörper zeigen unzweideutig, dass dramatische Änderungen in der Integrin-Gestalt alltäglich vorkommen. Jedoch, wie die mit Antikörpern entdeckten Änderungen auf der Struktur ähnlich sind, ist noch unbekannt.

Aktivierung

Wenn veröffentlicht, in die Zellmembran werden kürzlich synthetisierte integrin dimers nachgesonnen, um in derselben "Begabungs"-Angleichung gefunden zu werden, die durch die Strucutral-Studien offenbart ist, die oben beschrieben sind. Eine Schule des Gedankens behauptet, dass diese Begabungsform sie davon abhält, mit ihrem ligands aufeinander zu wirken, obwohl gebogene Formen in hochauflösenden EM Strukturen von integrin vorherrschen können, der zu einem ECM ligands gebunden ist. Deshalb, mindestens in biochemischen Experimenten, integrin muss dimers nicht anscheinend 'entspannt' werden, um zur Blüte sie und ihre Schwergängigkeit zum ECM erlauben. In Zellen wird die Zündung durch ein Protein genannt Talin vollbracht, der zum β Schwanz des integrin dimer bindet und seine Angleichung ändert. Außerdem, talin Proteine sind zu dimerize fähig und werden so gedacht, im Sammeln von integrin dimers dazwischenzuliegen, der zur Bildung eines im Brennpunkt stehenden Festklebens führt. Kürzlich, wie man auch gefunden hat, haben der Kindlin-1 und die Kindlin-2 Proteine mit integrin aufeinander gewirkt und ihn aktiviert.

Funktion

Integrins haben zwei Hauptfunktionen:

• Verhaftung der Zelle zum ECM
• Geben Sie transduction vom ECM bis die Zelle Zeichen

Jedoch werden sie auch an einer breiten Reihe anderer biologischer Tätigkeiten, einschließlich des geschützten Patrouillierens, der Zellwanderung und der Schwergängigkeit zu Zellen durch bestimmte Viren, wie adenovirus, echovirus, hantavirus, und Fuß- und Mund-Krankheitsviren beteiligt.

Eine prominente Funktion des integrins wird im Molekül GPIIbIIIa, ein integrin auf der Oberfläche von Thrombozyten (Blutplättchen) gesehen, die für die Verhaftung zu fibrin innerhalb eines sich entwickelnden Blutklumpens verantwortlich sind. Dieses Molekül vergrößert drastisch seine verbindliche Sympathie für fibrin/fibrinogen durch die Vereinigung von Thrombozyten mit ausgestelltem collagens in der Wunde-Seite. Auf die Vereinigung von Thrombozyten mit collagen ändert GPIIbIIIa Gestalt, ihm erlaubend, zu fibrin und anderen Blutbestandteilen zu binden, um die Klumpen-Matrix und den Halt-Blutverlust zu bilden.

Verhaftung der Zelle zum ECM

Integrins verbinden den ECM außerhalb einer Zelle zum cytoskeleton (insbesondere die Mikroglühfäden) innerhalb der Zelle. Welcher ligand im ECM, zu dem der integrin binden kann, definiert wird, durch den α und β Subeinheiten der integrin daraus gemacht wird. Unter dem ligands von integrins sind fibronectin, vitronectin, collagen, und laminin. Die Verbindung zwischen der Zelle und dem ECM kann der Zelle helfen zu erleiden, Kräfte zu ziehen, ohne aus dem ECM gerissen zu werden. Die Fähigkeit einer Zelle, diese Art des Bandes zu schaffen, ist auch der Lebenswichtigkeit in ontogeny.

Die Zellverhaftung zum ECM ist eine grundlegende Voraussetzung, um einen Mehrzellorganismus zu bauen. Integrins sind nicht einfach hakt sich fest, aber geben Sie der Zelle kritische Signale über die Natur seiner Umgebungen. Zusammen mit Signalen, die aus Empfängern für auflösbare Wachstumsfaktoren wie VEGF, EGF und viele andere entstehen, machen sie eine Zellentscheidung worüber biologische Handlung geltend, zu nehmen, es Verhaftung, Bewegung, Tod oder Unterscheidung zu sein. So liegen integrins am Herzen von vielen biologischen Zellprozessen. Die Verhaftung der Zelle findet durch die Bildung von Zellfestkleben-Komplexen statt, die aus integrins und vielen cytoplasmic Proteinen wie talin, vinculin, paxillin, und Alpha-actinin bestehen. Diese handeln durch die Regulierung kinases wie FAK (im Brennpunkt stehendes Festkleben kinase) und Familienmitglieder von Src kinase zu phosphorylate Substraten wie p130CAS, dadurch Signaladapter wie CRK rekrutierend. Diese Festkleben-Komplexe haften dem actin cytoskeleton an. Die integrins dienen so, um zwei Netze über die Plasmamembran zu verbinden: der extracellular ECM und der intrazelluläre actin filamentous System. Integrin alpha6beta4 ist eine Ausnahme: Es verbindet sich zum keratin Zwischenglühfaden-System in epithelischen Zellen.

Im Brennpunkt stehendes Festkleben ist große molekulare Komplexe, die im Anschluss an die Wechselwirkung von integrins mit ECM, dann ihr Sammeln erzeugt werden. Die Trauben stellen wahrscheinlich genügend intrazelluläre verbindliche Seiten zur Verfügung, um die Bildung von stabilen Signalkomplexen auf der cytoplasmic Seite der Zellmembran zu erlauben. So enthält das im Brennpunkt stehende Festkleben integrin ligand, integrin Molekül und Mitfleck-Proteine. Schwergängigkeit wird durch Änderungen in der freien Energie angetrieben. Wie vorher festgesetzt, verbinden diese Komplexe die extracellular Matrix mit Actin-Bündeln. Cryo-Elektrontomographie offenbart, dass das Festkleben Partikeln auf der Zellmembran mit dem Diameter 25 +/-5 nm und unter Drogeneinfluss an etwa 45 nm enthält. Behandlung mit dem Rho-kinase Hemmstoff Y-27632 reduziert die Größe der Partikel, und ist es äußerst mechanosensitive.

Eine wichtige Funktion von integrins auf Zellen in der Gewebekultur ist ihre Rolle in der Zellwanderung. Zellen kleben an einem Substrat durch ihren integrins. Während der Bewegung macht die Zelle neue Verhaftungen zum Substrat an seiner Vorderseite und befreit gleichzeitig diejenigen an seiner Hinterseite. Wenn veröffentlicht, vom Substrat, integrin Moleküle werden in die Zelle durch endocytosis zurückgenommen; sie werden durch die Zelle zu seiner Vorderseite durch den endocytic Zyklus transportiert, wo sie zurück zur Oberfläche hinzugefügt werden. Auf diese Weise werden sie für den Wiedergebrauch periodisch wiederholt, der Zelle ermöglichend, frische Verhaftungen an seiner Hauptvorderseite zu machen. Es ist noch nicht klar, ob die Zellwanderung in der Gewebekultur ein Artefakt der Integrin-Verarbeitung ist, oder ob solche integrin abhängige Zellwanderung auch in lebenden Organismen vorkommt.

Signal transduction

Integrins spielen eine wichtige Rolle in der Zellnachrichtenübermittlung. Die Verbindung mit ECM Molekülen kann ein Signal veranlassen, in die Zelle durch das Protein kinases weitergegeben zu werden, die mit dem intrazellulären Ende des integrin Moleküls wahrscheinlich im Anschluss an durch die ECM-Schwergängigkeit direkt stimulierte Gestalt-Änderungen indirekt und provisorisch verbunden werden.

Die Signale, die die Zelle durch den integrin erhält, können Beziehung haben zu:

• Zellwachstum,
• Zellabteilung,
• Zellüberleben,
• Zellunterscheidung und
• apoptosis (programmierter Zelltod).

Wirbeltier integrins

Der folgende ist einige der in Wirbeltieren gefundenen integrins:

Beta 1 integrins wirkt mit vielen Alpha integrin Ketten aufeinander. Genknock-Outs von integrins in Mäusen sind nicht immer tödlich, der beweist, dass während der Embryonalentwicklung ein integrin gegen seine Funktion einen anderen auswechseln kann, um Überleben zu erlauben. Einige integrins sind auf der Zelloberfläche in einem untätigen Staat, und können schnell primed sein, oder in einen Staat stellen, der dazu fähig ist, ihren ligands durch cytokines zu binden. Integrins kann mehrere verschiedene bestimmte Gestalten oder "conformational Staaten" annehmen. Einmal primed, die conformational Zustandsänderungen, um Ligand-Schwergängigkeit zu stimulieren, die dann die Empfänger aktiviert — indem auch sie eine Gestalt-Änderung veranlasst wird — draußen - im Signal transduction auszulösen.

Zusätzliche Images

Image:Integrin_en.svg|Integrin

Links

• MBInfo - Integrins
• Das Integrin Protein
• Substrat von Talin für calpain - PMAP Der Proteolysis-Karte-Zeichentrickfilm.