350px|A Synapse während des Wiederauffassungsvermögens. Bemerken Sie, dass einige neurotransmitters verloren und nicht wiederabsorbiert werden.]] ist Wiederauffassungsvermögen oder Wiederauffassungsvermögen, die Resorption eines neurotransmitter durch eine neurotransmitter Transportvorrichtung eines pre-synaptic Neurons, nachdem es seine Funktion durchgeführt hat, einen Nervenimpuls zu übersenden.

Wiederauffassungsvermögen ist für die normale synaptic Physiologie notwendig, weil es die Wiederverwertung von neurotransmitters berücksichtigt und das Niveau der Neurotransmitter-Gegenwart in der Synapse regelt und kontrolliert, wie lange ein Signal, das sich neurotransmitter Ausgabe ergibt, dauert. Weil neurotransmitters zu groß und wasserquellfähig sind, um sich durch die Membran zu verbreiten, sind spezifische Transportproteine für die Resorption von neurotransmitters notwendig. Viel Forschung, sowohl biochemisch als auch strukturell, ist durchgeführt worden, um Hinweise über den Mechanismus des Wiederauffassungsvermögens zu erhalten.

Protein-Struktur

Die 1. primäre Folge eines Wiederauffassungsvermögen-Proteins wurde 1990 veröffentlicht. Die Technik für den Protein-Entschluss ist nach der Reinigung, sequencing, und dem Klonen des fraglichen Transportvorrichtungsproteins abhängig. Nachdem getrennte Untersuchungen sequenced die DNA hatten, die sowohl für die GABA Transportvorrichtung als auch für norepinephrine Transportvorrichtung codiert hat, konnte es gesehen werden, dass es viele Ähnlichkeiten zwischen den zwei DNA-Folgen gab. Die weitere Erforschung im Feld von Wiederauffassungsvermögen-Proteinen hat gefunden, dass viele der Transportvorrichtungen, die mit wichtigem neurotransmitters innerhalb des Körpers vereinigt sind, auch in der Folge dem GABA und den norepinephrine Transportvorrichtungen sehr ähnlich waren. Die Mitglieder dieser neuen Familie schließen dopamine, norepinephrine, serotonin, und GABA ein. Ihnen wurde den Namen Klassischen Na +/Cl-abhängige Transportvorrichtungen gegeben. Natrium und Chlorid-Ion-Abhängigkeit werden später im Mechanismus der Handlung besprochen. Das Verwenden der Allgemeinheiten unter Folgen und hydropathy plant Analysen, es wurde beschlossen, dass es 12 hydrophobe Membran gibt, die Struktureinheiten in der 'Klassischen' Transportvorrichtungsfamilie abmisst. Zusätzlich dazu bestehen die Endstationen der Na und Kl. im intrazellulären Raum. Diese Proteine haben auch alle eine verlängerte vierte extracellular Schleife. Es gibt eine extracellular Höhle im Protein, in das eine Spirale-Haarnadel herausstreckt, die durch die extracellular Schleife EL4 gebildet ist. Nach dem Verwenden weiterer fortgeschrittenerer Abtastungstechniken, Massons u. a. vorgeschlagen, dass transmembrane Einheit 1 (am nächsten an der Na-Endstation) in der Membran als eine Porenschleife besteht. Mit anderen Worten würde Einheit 1 auf eine transmembrane Mode, aber eher als eine Schleife vorhanden allein in der Membran nicht bestehen. Dieses Modell ist vorher verwendet worden, um Mechanismen für Ion-Selektivitätsfilter zu erklären, obwohl der Zweck dieser Porenschleife nicht sogleich offenbar ist. Diese Porenschleife-Beobachtung entspricht über die ganze klassische Familie von Transportvorrichtungsproteinen, darauf hinweisend, dass es für etwas unter ihnen geteilte Funktion wichtig ist. Spätere Experimente haben angezeigt, dass eine tyrosine Aminosäure über Transportproteine hoch erhalten wird und gezeigt wurde, für die Substrat-Schwergängigkeit und den Transport notwendig zu sein. Andere wichtige Eigenschaften schließen Funktion spezifische Positionen in den transmembrane Abschnitt 1 ein, wo ein aspartate zwischen Monoamin-Substraten differenziert und ein glycine zwischen Aminosäure-Substraten differenziert. Es ist auch gezeigt worden, dass ein negativ beladener Rückstand in der extracellular Schleife 5 und das transmembrane Gebiet 10 ein Außentor bilden kann.

Yamashita. hat beschlossen, einen bakteriellen homologue zu untersuchen (LeuT: Transportvorrichtung von Leucine) dieser klassischen Transportvorrichtungen von der Bakterie Aquifex aeolicus. Die Protein-Struktur von LeuT wurde über die Kristallisierung bestimmt. Sie haben beschlossen, das System mit leucine und seinen jeweiligen 2 Natriumsionen zu kristallisieren, um sich die Pore und verbindlichen Seiten zu vergegenwärtigen. Der Kristall wurde über die Mehrwellenlänge anomale Streuung gescannt. Mit dieser Technik sind sie im Stande gewesen, die Ergebnisse in den klassischen Transportvorrichtungen zu wiederholen, aber sie haben beschlossen, dass die Falte und Endstruktur einzigartig waren. Sie haben gefunden, dass die transmembrane Gebiete 1 und 6 abgewickelte Segmente in der Mitte der Membran enthalten. Zusammen damit bilden transmembrane Gebiete 3 und 8 und die Gebiete, die die abgewickelten Abteilungen 1 und 6 umgeben, das Substrat und Natriumsion verbindliche Seiten. Sie haben Pseudosymmetrie unter dem Protein von LeuT, gesehen am besten beobachtet, als sie transmembrane Gebiete 1-5 gegen 6-10 beobachtet haben.

Mechanismus der Handlung

Die klassischen Transportvorrichtungsproteine verwenden symport, um neurotransmitter über die Membran des presynaptic Neurons zu transportieren. Die klassischen Transportvorrichtungen, die Natrium und Chlorid-Ion-Abhängiger sind, nutzen die großen Natriumsanstiege über die Membran aus. Das neurotransmitter fragliche wird zu Natriumsionen binden, wohin das Natriumsion unten seinen Konzentrationsanstieg sowie elektrischen Anstieg überfluten wird. Diese Kräfte werden den neurotransmitter in die Zelle gegen seine eigenen Anstiege ziehen. Das Chlorid-Ion trägt auch durch das Fließen unten seines Konzentrationsanstiegs bei, aber es fließt gegen den elektrischen Anstieg, außerordentlich seine Leistungsfähigkeit als ein symport Ion reduzierend. Die Rolle des Chlorid-Ions im symport Mechanismus ist nicht genau bekannt, aber ist hineingezogen worden, um nützlich zu sein, für die Anklage des Natriums symport Ionen auszugleichen. Weil der neurotransmitter zu Natriumsionen bindet, sind ihre jeweiligen verbindlichen Seiten in der Nähe sehr nah. Im Protein von LeuT würden die verbindlichen Seiten über transmembrane Gebiete 3 und 8, und spezifisch die abgewickelten Abteilungen 1 und 6 sein. Diese verbindlichen Seiten werden aus Wasserstoff und dem ionischen Abbinden zwischen dem Substrat und dem Transportprotein zusammengesetzt. Verbindliche Seiten von primärem Natrium sind Na1 und Na2, die in den transmembrane Gebieten 1 (TM1) und 6 (TM6) in den abgewickelten Gebieten bestehen. Im Beispiel von LeuT binden 2 Natriumsionen zum Substrat leucine. Diese 2 Natriumsionen arbeiten, um leucine in die Zelle, sondern auch durch das Stabilisieren des Kerns von LeuT zu ziehen. Natriumsion 1 (bindet zu Na1), ist octahedrally, der durch den leucine carboxy Sauerstoff, der carbonyl oxygens Ala22 (transmembrane Gebiet 1), Thr254 (TM6), Seitenkette carbonyl oxygens Asn27 (TM1) und Asn286 (TM7), und der hydroxyl Sauerstoff von Thr254 (TM6) koordiniert ist. Das zweite Natriumsion (bindet zu Na2), ist trigonal bi-pyramidally koordiniert mittels des carbonyl oxygens von Gly20 und Val23 (TM1), Ala351 (TM8), und der hydroxyl oxygens von Thr354 und Ser355 (TM8).

Nachdem Natriumsion-Koordination stattgefunden hat, muss eine Conformational-Änderung vorkommen. In einem isolierten System von TM3, TM8, TM1, und TM6, den abgewickelten Abteilungen von 1 und 6 Tat wie ein Gelenk und Türangel das komplette transmembrane Gebiet hinsichtlich des Rests des Proteins und TM3 und TM8. Die Summierung von Handlungen ahmt eine halbe Drehtür nach. Sowohl TM3 als auch TM8 bleiben stationär und TM1 und TM6-Schwingen darüber.

Das resultierende System hat Sympathie sowohl für das Substrat als auch für die Natriumsionen sowohl am intrazellulären Niveau als auch dem extracellular Niveau. Als das System fortschreitet, werden die extracellular Öffnungen von durch ein Tor blockiert. Wegen des Natriumsanstiegs ist es unwahrscheinlich, dass so viel Substrat-Übertragung vom intrazellulären Niveau bis das extracellular Niveau vorkommt. Das Transportvorrichtungsprotein von LeuT ist ein homologue der menschlichen klassischen Transportproteine, und so, wie man annehmen kann, ist der vorgeschlagene Mechanismus der Handlung dem menschlichen Modell größtenteils ähnlich.

Mechanismus der Wiederauffassungsvermögen-Hemmung

Das Hauptziel eines Wiederauffassungsvermögen-Hemmstoffs ist, die Rate wesentlich zu vermindern, durch die neurotransmitters ins presynaptic Neuron wiederabsorbiert werden, einen Nettogewinn in der Konzentration von neurotransmitter in der Synapse verlassend. Das vergrößert die Wahrscheinlichkeit und Frequenz von neurotransmitter, der zu postsynaptic neurotransmitter Empfänger bindet. Abhängig vom neurologischen fraglichen System kann ein Wiederauffassungsvermögen-Hemmstoff drastische Effekten auf das Erkennen und Verhalten haben. Zhou u. a. untersucht, wie tricyclic Antidepressiven nach einem Wiederauffassungsvermögen-Protein handeln, um Wiederauffassungsvermögen des passenden neurotransmitters zu hemmen. Sie haben beschlossen, das System von LeuT zu untersuchen, weil es vorher durch Yamashita. 2005 kristallisiert wurde. Sie haben auch beschlossen, LeuT zu untersuchen, weil es ein homologue der Transportproteine der Sorge ist, wenn es Depression denkt. Sie haben diese Beziehung zwischen tricyclic Antidepressiven und dem System von LeuT untersucht, indem sie die zwei zusammen, zusammen mit leucine und den jeweiligen 2 Natriumsionen kristallisiert haben. Sie haben dass der leucine und die gebundenen genau wie vorher bestimmten Natriumsionen durch Yamashita gefunden u. a. Sie haben auch bemerkt, dass das tricyclic Antidepressivum (desipramine) leucine in die Pore gefolgt ist. Desipramine sitzt effektiv oben auf leucine in LeuT, und sie beide binden zu demselben Protein-Rückstand. Der Schwanz von desipramine streckt sich in den extracellular Raum aus. Der grösste Teil der Struktur von LeuT ändert sich nicht, aber die EL4 Haarnadel formt sich wirklich um desipramine, als ob es es im Platz in der Pore von LeuT schloss. Desipramine handelt auch durch die Schwergängigkeit zum extracellular Tor und das Formen einer Salz-Brücke zwischen TM1 und TM10. Diese Handlung hält TM1 davon ab sich zu drehen, der leucine davon verhindert, jemals bis die intrazelluläre Seite von LeuT ausgestellt zu werden. Desipramine arbeitet als ein Wiederauffassungsvermögen-Hemmstoff durch das wirksame Blockieren und das Drängen der Pore von LeuT, der physisch seinen normalen Kurs der Handlung verhindert.

Menschliche Systeme

Horschitz. hat Wiederauffassungsvermögen-Hemmstoff-Selektivität unter der Ratte serotonin Wiederauffassungsvermögen-Protein (SERT) untersucht, der in menschlichen embryonischen Nierezellen (HEK-SERT) ausgedrückt ist. Sie haben SERT unterschiedliche Dosen von irgendeinem citalopram (SSRI, auswählender serotonin Wiederauffassungsvermögen-Hemmstoff) oder desipramine (ein Hemmstoff des norepinephrine Wiederauffassungsvermögen-Proteins, NETZES) geboten. Indem sie die Kurven der Dosis-Antwort untersucht haben (ein normales Medium als Kontrolle verwendend), sind sie im Stande gewesen, das zu messen, citalopram hat SERT als ein SSRI gefolgt, und dass desipramine keine Wirkung auf SERT hatte. In einem getrennten Experiment hat Horschitz. HEK-SERT mit citalopram auf einer langfristigen Basis ausgestellt. Sie haben bemerkt, dass langfristige Aussetzung zu einer Unten-Regulierung von verbindlichen Seiten geführt hat. Diese Ergebnisse deuten einen Mechanismus für langfristige Änderungen im pre-synaptic Neuron nach der Rauschgift-Therapie an. Horschitz. hat gefunden, dass nach dem Entfernen citalopram vom System, den normalen Niveaus von SERT verbindlicher Seite-Ausdruck zurückgekehrt ist.

Depression ist angedeutet worden, ein Ergebnis einer Abnahme von in der Synapse gefundenem serotonin zu sein. Diese Theorie ist durch die erfolgreiche Verminderung von depressiven Symptomen nach der Regierung von tri-zyklischen Antidepressiven (wie desipramine) und SSRI'S unterstützt worden. Tri-zyklische Antidepressiven hemmen das Wiederauffassungsvermögen sowohl von serotonin als auch von norepinephrine durch das Handeln sowohl nach dem SERT als auch NETZ. SSRIs hemmen auswählend das Wiederauffassungsvermögen von serotonin durch das Handeln nach SERT. Das Nettoergebnis ist ein vergrößerter Betrag von serotonin in der Synapse, so die Wahrscheinlichkeit vergrößernd, dass serotonin mit einem serotonin Empfänger des postsynaptic Neurons aufeinander wirken wird. Es gibt zusätzliche Mechanismen, bei denen serotonin Autoempfänger-Desensibilisierung vorkommen muss, aber das Nettoergebnis ist dasselbe. Das vergrößert Serotonin-Nachrichtenübermittlung, die dann handelt, um Stimmung zu erheben und so depressive Symptome zu erleichtern.

Die Nettowirkung von Amphetamin (AMPH) Gebrauch ist eine Zunahme von dopamine in der Synapse. Es ist gezeigt worden, dass AMPH nach dem dopamine Wiederauffassungsvermögen-Protein (DAT) auf eine Rückmode handelt. In DAT Knock-Out-Mäusen, dopamine Niveaus in der Synapse (wie gemessen, durch die Mikrodialyse) waren nicht verschieden, als sie zu AMPH hinsichtlich Grundlinie-Niveaus ausgestellt wurden. In normalen Mäusen haben sich Niveaus von dopamine in der Synapse zu zehnmal normalen Niveaus nach der Aussetzung von AMPH erhoben.

Rolle von Neuroprotective

Astrocytes scheinen, Wiederauffassungsvermögen-Mechanismen für eine neuroprotective Rolle zu verwerten. Astrocytes verwenden GLT-1, um glutamate von der Synapse zu entfernen. GLT-1 Knock-Out-Mäuse waren für tödliche und spontane Beschlagnahmen und akute Gehirnverletzungen unter dem Kortex anfälliger. Diese Effekten konnten mit vergrößerten Konzentrationen von glutamate im Verstand von GLT-1 Knock-Out-Mäusen, analysiert Leichen-verbunden werden.