Ein prion ist ein ansteckendes Reagenz, das aus dem Protein in einer Misfolded-Form zusammengesetzt ist. Das ist im Gegensatz zu allen anderen bekannten ansteckenden Agenten (Virus/Bakterien/Fungus/Parasit), das Nukleinsäuren (entweder DNA, RNS oder beide) enthalten muss. Das Wort prion, ins Leben gerufen 1982 von Stanley B. Prusiner, wird aus dem Wortprotein und der Infektion abgeleitet. Prions sind für den übertragbaren spongiform encephalopathies in einer Vielfalt von Säugetieren, einschließlich schwerfälligen spongiform encephalopathy (BSE, auch bekannt als "Krankheit der BSE-kranken Kuh") im Vieh und der Krankheit von Creutzfeldt-Jakob (CJD) in Menschen verantwortlich. Alle bekannte prion Krankheiten betreffen die Struktur des Gehirns oder ist anderes Nervengewebe und alle zurzeit untreatable und allgemein tödlich.

Prions pflanzen sich durch das Übertragen eines misfolded Protein-Staates fort. Wenn ein prion in einen gesunden Organismus eingeht, veranlasst er vorhanden, richtig gefaltete Proteine, sich zum Krankheitsverbundenen, prion Form umzuwandeln; der prion handelt als eine Schablone, um den misfolding von mehr Protein in die Prion-Form zu führen. Diese haben sich kürzlich geformt prions kann dann fortsetzen, mehr Proteine selbst umzuwandeln; das löst eine Kettenreaktion aus, die große Beträge der Prion-Form erzeugt. Alle bekannter prions veranlassen die Bildung einer Amyloid-Falte, in der das Protein polymerises in eine Anhäufung, die aus dicht gepackten Beta-Platten besteht. Anhäufungen von Amyloid sind fibrils, an ihren Enden wachsend und wiederholend, wenn Brechung zwei wachsende Enden veranlasst, vier wachsende Enden zu werden. Die Inkubationszeit von prion Krankheiten wird durch die Exponentialwachstumsrate bestimmt, die mit der prion Erwiderung vereinigt ist, die ein Gleichgewicht zwischen dem geradlinigen Wachstum und der Brechung von Anhäufungen ist. (Bemerken Sie, dass die Fortpflanzung des prion von der Anwesenheit normalerweise des gefalteten Proteins abhängt, in dem der prion misfolding veranlassen kann; Tiere, die die normale Form des prion Proteins nicht ausdrücken, können nicht entwickeln oder die Krankheit übersenden.)

Diese veränderte Struktur ist äußerst stabil und wächst im angesteckten Gewebe an, Gewebeschaden und Zelltod verursachend. Diese Strukturstabilität bedeutet, dass prions gegen denaturation durch chemische und physische Agenten widerstandsfähig sind, Verfügung und Eindämmung dieser Partikeln schwierig machend. Prions kommen in verschiedenen Beanspruchungen, jedem mit einer ein bisschen verschiedenen Struktur, und den größten Teil der Zeit, wahre Beanspruchungsrasse. Erwiderung von Prion ist dennoch gelegentlichem epimutation und dann Zuchtwahl gerade wie andere Formen der Erwiderung unterworfen. Jedoch ist die Zahl von möglichen verschiedenen Prion-Beanspruchungen wahrscheinlich viel kleiner als die Zahl von möglichen DNA-Folgen, so findet Evolution innerhalb eines beschränkten Raums statt.

Alle bekannten prion Säugetierkrankheiten werden durch das so genannte prion Protein, PrP verursacht. Das endogene, richtig gefaltet, ist Form angezeigter PrP (für den Allgemeinen oder das Zellulare), während das Krankheitsverbundene, misfolded Form angezeigter PrP ist (für Scrapie]], nach einer der Krankheiten, die zuerst mit prions und neurodegeneration verbunden sind.) Ist die genaue Struktur des prion nicht bekannt, obwohl sie gebildet werden können, indem sie PrP, polyadenylic Säure und lipids in einer Reaktion von Protein Misfolding Cyclic Amplification (PMCA) verbinden.

Proteine, Prion-Typ-Verhalten zeigend, werden auch in einigen Fungi gefunden, der im Helfen nützlich gewesen ist, Säugetierprions zu verstehen. Interessanterweise scheinen pilzartige prions nicht, Krankheit in ihren Gastgebern zu verursachen.

Entdeckung

Strahlenbiologe Tikvah Alper und Mathematiker John Stanley Griffith haben die Hypothese während der 1960er Jahre entwickelt, dass einige übertragbare spongiform encephalopathies von einem ansteckenden Agenten verursacht werden, der allein aus Proteinen besteht. Ihre Theorie wurde entwickelt, um die Entdeckung zu erklären, dass der mysteriöse ansteckende Agent, der die Krankheiten scrapie und Krankheit von Creutzfeldt-Jakob verursacht, ionisierender Strahlung widerstanden ist. Ein einzelnes Ionisieren "Erfolg" zerstört normalerweise eine komplette ansteckende Partikel, und die Dosis musste schlagen Hälfte der Partikeln hängt von der Größe der Partikeln ab. Die Daten haben darauf hingewiesen, dass der ansteckende Agent zu klein war, um ein Virus zu sein.

Francis Crick hat die potenzielle Wichtigkeit vom Griffith Protein-Only-Hypothese für die scrapie Fortpflanzung in der zweiten Ausgabe seines "Hauptlehrsatzes der molekularen Biologie" anerkannt: Während er behauptet hat, dass der Fluss der Folge-Information vom Protein bis Protein, oder vom Protein bis RNS und DNA "ausgeschlossen" wurde, hat er bemerkt, dass die Hypothese von Griffith ein potenzieller Widerspruch war (obwohl es von Griffith nicht so gefördert wurde). Die revidierte Hypothese wurde später teilweise formuliert, um Entdeckung der Rückabschrift durch Howard Temin und David Baltimore anzupassen.

Stanley B. Prusiner von der Universität Kaliforniens, San Francisco hat 1982 bekannt gegeben, dass seine Mannschaft den hypothetischen ansteckenden prion gereinigt hatte, und dass der ansteckende Agent hauptsächlich aus einem spezifischen Protein bestanden hat - obwohl sie nicht geschafft haben, das Protein bis zwei Jahre nach der Ansage von Prusiner zu isolieren. Prusiner hat das Wort "prion" als ein Name für den ansteckenden Agenten ins Leben gerufen. Während der ansteckende Agent einen prion genannt wurde, ist das spezifische Protein, aus dem der prion zusammengesetzt wurde, auch bekannt als das Prion Protein (PrP), obwohl dieses Protein sowohl in ansteckenden als auch nichtansteckenden Formen vorkommen kann. Prusiner wurde dem Nobelpreis in der Physiologie oder Medizin 1997 für seine Forschung in prions zuerkannt.

Struktur

Isoforms

Das Protein, dass prions aus (PrP) gemacht werden, wird überall im Körper, sogar in gesunden Leuten und Tieren gefunden. Jedoch hat im ansteckenden Material gefundener PrP eine verschiedene Struktur und ist dagegen widerstandsfähig, macht die Enzyme im Körper Spaß pro-, der normalerweise Proteine brechen kann. Die normale Form des Proteins wird PrP genannt, während die ansteckende Form PrP genannt wird — bezieht sich der C auf 'zellularen' oder 'allgemeinen' PrP, während sich Sc auf 'scrapie', eine prion Krankheit bezieht, die in Schafen vorkommt. Während PrP strukturell bestimmt ist, ist PrP sicher polyzerstreuen sich und definiert an einem relativ schlechten Niveau. PrP kann veranlasst werden, sich in anderen mehr oder weniger bestimmten isoforms in vitro zu falten, und ihre Beziehung zur Form (En), die in vivo pathogen sind, ist noch nicht klar.

PrP

PrP ist ein normales auf den Membranen von Zellen gefundenes Protein. Es hat 209 Aminosäuren (in Menschen), ein Disulfid-Band, eine molekulare Masse von 35-36 kDa und einer hauptsächlich mit dem Alpha spiralenförmigen Struktur. Mehrere topologische Formen bestehen; eine Zelloberflächenform hat über glycolipid und zwei Transmembrane-Formen geankert. Das normale Protein ist nicht sedimentable; Bedeutung davon kann durch das Zentrifugieren von Techniken nicht getrennt werden. Seine Funktion ist ein kompliziertes Problem, das fortsetzt, untersucht zu werden. PrP bindet Kupfer (II) Ionen mit der hohen Sympathie. Die Bedeutung dieser Entdeckung ist nicht klar, aber es bezieht sich vermutlich auf die Struktur von PrP oder Funktion. PrP wird durch proteinase K sogleich verdaut und kann von der Zelloberfläche in vitro durch das Enzym phosphoinositide phospholipase C (PI-PLC) befreit werden, das den glycophosphatidylinositol (GPI) glycolipid Anker zerspaltet. Wie man berichtet hat, hat PrP wichtige Rollen im Zellzelle-Festkleben und der intrazellulären Nachrichtenübermittlung in vivo gespielt, und kann deshalb an der Zellzelle-Kommunikation im Gehirn beteiligt werden.

PrP

Der ansteckende isoform von PrP, bekannt als PrP, ist im Stande, normale Proteine von PrP in den ansteckenden isoform durch das Ändern ihrer Angleichung oder Gestalt umzuwandeln; das verändert abwechselnd die Weise, wie die Proteine miteinander verbunden werden. Obwohl die genaue 3D-Struktur von PrP nicht bekannt ist, hat es ein höheres Verhältnis der β-sheet Struktur im Platz der normalen α-helix Struktur. Ansammlungen dieser anomalen isoforms Form hat hoch amyloid Fasern strukturiert, die anwachsen, um Flecke zu bilden. Es ist unklar, wenn diese Anhäufungen die Ursache des Zellschadens sind oder einfach eine Nebenwirkung des zu Grunde liegenden Krankheitsprozesses sind. Das Ende jeder Faser handelt als eine Schablone, auf die freie Protein-Moleküle anhaften können, der Faser erlaubend, zu wachsen. Unter den meisten Verhältnissen werden nur Moleküle von PrP mit einer identischen Aminosäure-Folge zu ansteckendem PrP in die wachsende Faser vereinigt. Jedoch ist seltene Quer-Art-Übertragung auch möglich. In einem verschiedenen prion, wie man zeigte, ist sup35p im Stande gewesen, in vorhandene Ansammlungen vereinigt zu werden, selbst wenn drei der fünf Oligopeptide-Wiederholungen normalerweise präsentieren, wurden gelöscht.

Erwiderungsmechanismus von Prion

Die erste Hypothese, die versucht hat zu erklären, wie prions auf eine Protein-Only-Weise wiederholen, war das heterodimer Modell. Dieses Modell hat angenommen, dass ein einzelnes Molekül von PrP zu einem einzelnen Molekül von PrP bindet und seine Konvertierung in PrP katalysiert. Die zwei Moleküle von PrP fallen dann auseinander und können fortsetzen, mehr PrP umzuwandeln. Jedoch muss ein Modell der prion Erwiderung erklären, sowohl wie sich prions fortpflanzen, als auch warum ihr spontanes Äußeres so selten ist. Manfred Eigen hat gezeigt, dass das heterodimer Modell verlangt, dass PrP ein außerordentlich wirksamer Katalysator ist, die Rate der Umwandlungsreaktion durch einen Faktor von ungefähr 10 vergrößernd. Dieses Problem entsteht nicht, wenn PrP nur in angesammelten Formen wie amyloid besteht, wo cooperativity als eine Barriere für die spontane Konvertierung handeln kann. Hinzu kommt noch, dass trotz der beträchtlichen Anstrengung ansteckender monomeric PrP nie isoliert worden ist.

Ein alternatives Modell nimmt an, dass PrP nur als fibrils besteht, und dass Fibril-Enden PrP binden und ihn in PrP umwandeln. Wenn das alle wäre, dann würde die Menge von prions geradlinig zunehmen, jemals längeren fibrils bildend. Aber Exponentialwachstum sowohl von PrP als auch der Menge von ansteckenden Partikeln wird während prion Krankheit beobachtet. Das kann erklärt werden, indem es fibril Brechung in Betracht gezogen wird. Eine mathematische Lösung für die Exponentialwachstumsrate, die sich aus der Kombination des fibril Wachstums und der fibril Brechung ergibt, ist gefunden worden. Die Exponentialwachstumsrate hängt größtenteils von der Quadratwurzel der Konzentration von PrP ab. Die Inkubationszeit wird durch die Exponentialwachstumsrate bestimmt, und in vivo Daten auf prion Krankheiten in transgenic Mäusen vergleichen diese Vorhersage. Dieselbe Quadratwurzel-Abhängigkeit wird auch in vitro in Experimenten mit einer Vielfalt von verschiedenen amyloid Proteinen gesehen.

Der Mechanismus der prion Erwiderung hat Implikationen, um Rauschgifte zu entwerfen. Da die Inkubationszeit von prion Krankheiten so lang ist, braucht ein wirksames Rauschgift nicht den ganzen prions zu beseitigen, aber muss einfach die Rate des Exponentialwachstums verlangsamen. Modelle sagen voraus, dass die wirksamste Weise, das mit einem Rauschgift mit der niedrigstmöglichen Dosis zu erreichen, ein Rauschgift finden soll, das zu fibril bindet, beendet und blockiert sie davon, noch weiter zu wachsen.

Funktion von PrP

Es ist vorgeschlagen worden, dass durch prions verursachter neurodegeneration mit der anomalen Funktion von PrP verbunden sein kann. Jedoch bleibt die physiologische Funktion des prion Proteins eine umstrittene Sache. Während Daten von in Vitro-Experimenten viele unterschiedliche Rollen andeuten, haben Studien auf Knock-Out-Mäusen von PrP nur beschränkte Auskunft gegeben, weil diese Tiere nur geringe Abnormitäten ausstellen. In der neuen in Mäusen getanen Forschung wurde es gefunden, dass die Spaltung von prions in peripherischen Nerven die Aktivierung der Myelin-Reparatur in Schwann Zellen verursacht, und dass der Mangel an prions demyelination in jenen Zellen verursacht hat.

PrP und langfristiges Gedächtnis

Eine Rezension von Beweisen 2005 hat darauf hingewiesen, dass PrP eine normale Funktion in der Wartung des langfristigen Gedächtnisses haben kann. Ebenso hat eine 2004-Studie gefunden, dass Mäuse, die an Genen für die normale Zellprotein-Show von PrP Mangel haben, hippocampal langfristigen potentiation verändert haben.

PrP und Stammzelle-Erneuerung

Ein 2006-Artikel vom Whitehead-Institut für die Biomedizinische Forschung zeigt an, dass der Ausdruck von PrP auf Stammzellen für eine Selbsterneuerung eines Organismus des Knochenmarks notwendig ist. Die Studie hat gezeigt, dass alle langfristigen hematopoietic Stammzellen PrP auf ihrer Zellmembran ausgedrückt haben, und dass hematopoietic Gewebe mit PrP-ungültigen Stammzellen vergrößerte Empfindlichkeit zur Zellerschöpfung ausgestellt haben.

Krankheit von Prion

Prions verursachen neurodegenerative Krankheit durch das Anhäufen extracellularly innerhalb des Zentralnervensystems, um Flecke bekannt als amyloid zu bilden, die die normale Gewebestruktur stören. Diese Störung wird durch "Löcher" im Gewebe mit der resultierenden schwammigen Architektur wegen der vacuole Bildung in den Neuronen charakterisiert. Andere Histological-Änderungen schließen astrogliosis und die Abwesenheit einer entzündlichen Reaktion ein. Während die Inkubationszeit für prion Krankheiten allgemein ziemlich lang ist, sobald Symptome erscheinen, schreitet die Krankheit schnell fort, zu Gehirnschaden und Tod führend. Symptome von Neurodegenerative können Konvulsionen, Dementia, Ataxie (Gleichgewicht und Koordinationsfunktionsstörung), und Verhaltens- oder Persönlichkeitsänderungen einschließen.

Alle bekannte prion Krankheiten, insgesamt genannter übertragbarer spongiform encephalopathies (TSEs), sind untreatable und tödlich. Ein Impfstoff ist in Mäusen jedoch entwickelt worden, der Einblick in die Versorgung eines Impfstoffs in Menschen gewähren kann, um prion Infektionen zu widerstehen. Zusätzlich 2006 haben Wissenschaftler bekannt gegeben, dass sie Vieh genetisch konstruiert hatten, das an einem notwendigen Gen für die prion Produktion - so theoretisch das Bilden von ihnen geschützt zur BSE Mangel hat, auf Forschung bauend, die anzeigt, dass Mäuse, die normalerweise fehlen, prion Protein vorkommend, gegen Infektion durch scrapie prion Protein widerstandsfähig sind.

Viele verschiedene Säugetierarten können durch prion Krankheiten betroffen werden, weil das prion Protein (PrP) in allen Säugetieren sehr ähnlich ist. Wegen kleiner Unterschiede in PrP zwischen verschiedenen Arten ist es für eine prion Krankheit ungewöhnlich, von einer Art bis einen anderen übersandt zu werden. Wie man glaubt, wird die menschliche prion Krankheitsvariante-Krankheit von Creutzfeldt-Jakob jedoch durch einen prion verursacht, der normalerweise Vieh ansteckt, Schwerfälligen spongiform encephalopathy verursachend, und durch angestecktes Fleisch übersandt wird.

Übertragung

Es ist anerkannt worden, dass prion Krankheiten auf drei verschiedene Weisen entstehen können: erworben, Familien-, oder sporadisch. Es wird häufig angenommen, dass die kranke Form direkt mit der normalen Form aufeinander wirkt, um es seine Struktur umordnen zu lassen. Eine Idee, das "Protein X" Hypothese, besteht darin, dass ein bis jetzt unbekanntes Zellprotein (Protein X) die Konvertierung von PrP zu PrP durch das Holen eines Moleküls von jedem der zwei zusammen in einen Komplex ermöglicht.

Aktuelle Forschung weist darauf hin, dass die primäre Methode der Infektion in Tieren durch die Nahrungsaufnahme ist. Es wird gedacht, dass prions in der Umgebung durch die Überreste von toten Tieren und über den Urin, den Speichel und die anderen Körperflüssigkeiten abgelegt werden kann. Sie können dann im Boden verweilen, indem sie zu Ton und anderen Mineralen binden.

Eine Universität der Forschungsmannschaft von Kalifornien, die vom Nobelpreisträger Stanley Prusiner geführt ist, hat bewiesen, dass Infektion von prions im Mist vorkommen kann. Und da Mist in vielen Gebieten Umgebungswasserreservoire, sowie verwendet auf vielen Getreide-Feldern da ist, erhebt er die Möglichkeit der weit verbreiteten Übertragung. Es wurde im Januar 2011 berichtet, dass Forscher prions entdeckt hatten, der sich durch die Bordübertragung auf Aerosol-Partikeln in einem Tier ausbreitet, das Experiment prüft, das sich scrapie Infektion in Labormäusen konzentriert. Einleitende Beweise, die den Begriff unterstützen, dass prions durch den Gebrauch urinabgeleiteten menschlichen menopausal gonadotropin, verwaltet für die Behandlung der Unfruchtbarkeit übersandt werden kann, wurden 2011 veröffentlicht.

Sterilisation

Ansteckende Partikeln, die Nukleinsäure besitzen, sind darauf abhängig, um ihre fortlaufende Erwiderung zu leiten. Prions sind jedoch durch ihre Wirkung auf normale Versionen des Proteins ansteckend. Sterilisierender prions schließt deshalb den denaturation des Proteins zu einem Staat ein, wo das Molekül im Stande ist, die anomale Falte von normalen Proteinen nicht mehr zu veranlassen. Prions sind dagegen allgemein ziemlich widerstandsfähig, macht Hitze, Radiation und Formalin-Behandlungen Spaß pro-, obwohl ihr infectivity durch solche Behandlungen reduziert werden kann. Wirksame prion Entgiftung verlässt sich auf Protein-Hydrolyse oder die Verminderung oder Zerstörung des Proteins tertiäre Struktur. Beispiele schließen Bleichmittel, Ätznatron, und stark acidic Reinigungsmittel wie LpH ein. 134°C (274°F) seit 18 Minuten in einem unter Druck gesetzten Dampfautoklav kann nicht genug sein, um das Reagenz der Krankheit auszuschalten. Ozon-Sterilisation wird zurzeit studiert, weil eine potenzielle Methode für prion denaturiert und Deaktivierung. Renaturation eines völlig denaturierten prion zum ansteckenden Status ist noch nicht erreicht worden; jedoch kann teilweise denaturierter prions zu einem infective Status unter bestimmten künstlichen Bedingungen wiedergeartet sein.

Die Weltgesundheitsorganisation empfiehlt einigen der folgenden drei Verfahren für die Sterilisation aller hitzebeständigen chirurgischen Instrumente sicherzustellen, dass sie mit prions nicht verseucht werden:

1. Versenken Sie in eine Pfanne, die 1N NaOH enthält, und heizen Sie in einem Autoklav der Ernst-Versetzung an 121°C seit 30 Minuten; sauber; Spülung in Wasser; und dann führen Sie alltägliche Sterilisationsprozesse durch.
2. Versenken Sie in 1N NaOH oder Natrium hypochlorite (20,000 Teile pro Million verfügbares Chlor) seit 1 Stunde; Übertragungsinstrumente zu Wasser; Hitze in einem Autoklav der Ernst-Versetzung an 121°C seit 1 Stunde; sauber; und dann führen Sie alltägliche Sterilisationsprozesse durch.
3. Versenken Sie in 1N NaOH oder Natrium hypochlorite (20,000 Teile pro Million verfügbares Chlor) seit 1 Stunde; entfernen Sie und spülen Sie in Wasser, dann wechseln Sie zu einer offenen Pfanne und Hitze in einer Ernst-Versetzung (121°C) oder in einer porösen Last (134°C) Autoklav seit 1 Stunde über; sauber; und dann führen Sie alltägliche Sterilisationsprozesse durch.

Debatte

Ob prions der Agent sind, der Krankheit verursacht oder bloß ein von einem verschiedenen Agenten verursachtes Symptom noch von einer Minderheit von Forschern diskutiert wird. Die folgenden Abteilungen beschreiben mehrere Hypothesen: Einige gehören der Zusammensetzung des ansteckenden Agenten (Protein-Only-, Protein mit anderen Bestandteilen, Virus oder anderem), während andere seinem Mechanismus der Fortpflanzung gehören.

Protein-Only-Hypothese

Vor der Entdeckung von prions wurde es gedacht, dass der ganze pathogens Nukleinsäuren verwendet hat, um ihre Erwiderung zu leiten. Die "Protein-Only-Hypothese" stellt fest, dass eine Protein-Struktur ohne den Gebrauch von Nukleinsäure wiederholen kann. Das war am Anfang umstritten, weil es dem so genannten "Hauptlehrsatz der molekularen Biologie" widerspricht, die Nukleinsäure als die Hauptform der replicative Information beschreibt.

Beweise für eine Protein-Only-Hypothese schließen ein:

• Keine Virus-Partikeln, Bakterien oder Fungi sind mit prion Krankheiten abschließend vereinigt worden, obwohl, wie man bekannt hat, Saccharomyces cerevisiae mit dem ansteckenden, noch nichttödlicher prions wie Sup35p vereinigt worden ist.
• Keine Nukleinsäure ist mit infectivity abschließend vereinigt worden; Reagenz ist gegen die Ultraviolettstrahlung widerstandsfähig.
• Keine geschützte Antwort auf Infektion.
• PrP hat experimentell zwischen einer Art übersandt, und ein anderer läuft auf PrP mit der Aminosäure-Folge der Empfänger-Arten hinaus, vorschlagend, dass die Erwiderung des Spender-Agenten nicht vorkommt.
• Prion Familienkrankheit kommt in Familien mit einer Veränderung im Gen von PrP vor, und Mäuse mit Veränderungen von PrP entwickeln prion Krankheit trotz kontrollierter Bedingungen, wo Übertragung verhindert wird.
• Das Tierermangeln PrP zieht prion Krankheit nicht zusammen.
• Ansteckender prions kann de novo von gereinigten nichtansteckenden Bestandteilen ohne gencodierende Nukleinsäuren gebildet werden.

Genetische Faktoren

Ein Gen für das normale Protein ist identifiziert worden: das PRNP Gen. In allen geerbten Fällen der prion Krankheit gibt es eine Veränderung im PRNP Gen. Viele verschiedene PRNP Veränderungen sind identifiziert worden, und diese Proteine werden sich mit größerer Wahrscheinlichkeit in anomalen prion falten. Obwohl diese Entdeckung ein Loch in der allgemeinen prion Hypothese stellt, dass prions nur Proteine von identischer Aminosäure ansammeln kann, machen sich zurecht. Diese Veränderungen können überall im Gen vorkommen. Einige Veränderungen schließen Vergrößerung des Octapeptide-Wiederholungsgebiets am N-Terminal von PrP ein. Andere Veränderungen, die als eine Ursache der geerbten prion Krankheit identifiziert worden sind, kommen an Positionen 102, 117 & 198 (GSS), 178, 200, 210 & 232 (CJD) und 178 (Tödliche Familienschlaflosigkeit, FFI) vor. Die Ursache der prion Krankheit, kann genetisch, und ansteckend, oder eine Kombination dieser Faktoren sein. Zum Beispiel, um scrapie zu haben, müssen sowohl ein ansteckender Agent als auch ein empfindlicher Genotyp anwesend sein.

Mehrteilhypothese

2007 haben Biochemiker Surachai Supattapone und seine Kollegen in der Dartmouth Universität gereinigten ansteckenden prions de novo von definierten Bestandteilen (PrP, co-purified lipids, und ein synthetisches polyanionic Molekül) erzeugt. Diese Forscher haben auch gezeigt, dass das polyanionic für die prion Bildung erforderliche Molekül in Komplexe der hohen Sympathie mit Molekülen von PrP auswählend vereinigt wurde, sie dazu bringend, Hypothese aufzustellen, dass ansteckender prions aus vielfachen Gastgeber-Bestandteilen, einschließlich PrP, lipid, und polyanionic Moleküle, aber nicht PrP allein zusammengesetzt werden kann.

2010 haben Jiyan Ma und Kollegen an Der Ohio Staatlichen Universität ansteckenden prions von einem Rezept bakteriell ausgedrückten recombinant PrP, POPG phospholipid, und RNS erzeugt, weiter die Mehrteilhypothese unterstützend. Diese Entdeckung ist im Gegensatz zu Studien, die minimalen ansteckenden prions erzeugt von recombinant PrP allein gefunden haben.

Schwere Metallvergiftungshypothese

Neue Berichte weisen darauf hin, dass die Unausgewogenheit von Gehirnmetall homeostasis eine bedeutende Ursache von PrP-verbundenem neurotoxicity ist, obwohl die zu Grunde liegenden Mechanismen schwierig sind, gestützt auf der vorhandenen Information zu erklären. Vorgeschlagene Hypothesen schließen eine funktionelle Rolle für PrP im Metallmetabolismus ein, und der Verlust dieser Funktion wegen der Ansammlung zur Krankheit hat Form von PrP als die Ursache der Gehirnmetallunausgewogenheit vereinigt. Andere Ansichten deuten Gewinn der toxischen Funktion durch PrP wegen des Ausschlusses von PrP-verbundenen Metallen innerhalb der Anhäufungen an, auf die Generation von redox-aktiven Komplexen von PrP hinauslaufend. Die physiologischen Implikationen von einigen PrP-Metallwechselwirkungen sind bekannt, während andere noch unklar sind. Die pathologischen Implikationen der PrP-Metallwechselwirkung schließen metallveranlassten Oxidative-Schaden, und in einer Beispiel-Konvertierung von PrP zu einer PrP ähnlichen Form ein.

Virenhypothese

Die Protein-Only-Hypothese ist von denjenigen kritisiert worden, die finden, dass die einfachste Erklärung der Beweise bis heute Viren-ist. Seit mehr als einem Jahrzehnt hat Yale Universität neuropathologist Laura Manuelidis vorgeschlagen, dass prion Krankheiten stattdessen durch ein unbekanntes langsames Virus verursacht werden. Im Januar 2007 haben sie und ihre Kollegen einen Artikel veröffentlicht, der berichtet, um ein Virus in 10 %, oder weniger ihrer scrapie-angesteckten Zellen in der Kultur gefunden zu haben.

Die virion Hypothese stellt fest, dass TSEs durch ein replicable Informationsmolekül verursacht werden (der wahrscheinlich eine Nukleinsäure sein wird) gebunden zu PrP. Viele TSEs, einschließlich scrapie und BSE, zeigen Beanspruchungen mit spezifischen und verschiedenen biologischen Eigenschaften, eine Eigenschaft, die Unterstützer des virion Hypothese-Gefühls durch prions nicht erklärt wird.

Beweise für eine Virenhypothese schließen ein:

• Beanspruchungsschwankung: Unterschiede in prion infectivity, Inkubation, symptomology und Fortschritt unter Arten ähneln dem, das zwischen Viren, besonders RNS-Viren gesehen ist
• Die lange Inkubation und der schnelle Anfall von Symptomen ähneln lentiviruses, wie HIV-VERANLASSTES AIDS
• Virenähnliche Partikeln, die nicht scheinen, aus PrP zusammengesetzt zu werden, sind in einigen der Zellen von scrapie- oder CJD-angesteckten Zelllinien gefunden worden.

Neue Studien, die sich TSE infectivity in zellfreien Reaktionen und in gereinigten chemischen Teilreaktionen stark fortpflanzen, deuten gegen die TSE Virennatur an. Mehr kürzlich, mit einem ähnlichen definierten Rezept von vielfachen Bestandteilen (PrP, POPG lipid, RNS), haben Jiyan Ma und Kollegen ansteckenden prions von recombinant PrP erzeugt, der von E. coli ausgedrückt ist, das Werfen zweifelt weiter auf der Virenhypothese.

Fungi

Pilzproteine, die templated conformational Änderung ausstellen, wurden in der Hefe Saccharomyces cerevisiae von Reed Wickner am Anfang der 1990er Jahre entdeckt. Für ihre mechanistische Ähnlichkeit zur prion Hypothese waren sie genannte Hefe prions. Nachher ist ein prion auch im Fungus Podospora anserina gefunden worden. Diese prions benehmen sich ähnlich zu PrP, aber sind für ihre Gastgeber allgemein nichttoxisch. Die Gruppe von Susan Lindquist am Whitehead-Institut hat behauptet, dass einige der pilzartigen prions mit keinem Krankheitsstaat vereinigt werden, aber eine nützliche Rolle haben können; jedoch haben Forscher am NIH auch Argumente zur Verfügung gestellt, die darauf hinweisen, dass pilzartiger prions als ein kranker Staat betrachtet werden konnte. So bleibt das Problem dessen, ob Pilzproteine Krankheiten sind, oder sich für einige Sonderaufgaben entwickelt haben, noch ungelöst.

Bezüglich 2010 gibt es acht bekannte prion Proteine in Fungi, sieben in Saccharomyces cerevisiae (Sup35, Rnq1, Ure2, Swi1, Mca1, Mot3, Cyc8) und ein in Podospora anserina (HET-s).

Die Forschung in pilzartigen prions hat zum Protein-Only-Konzept unterstützt, seitdem gereinigtes Protein aus Zellen mit einem Prion-Staat herausgezogen hat, ist demonstriert worden, um die normale Form des Proteins in eine Misfolded-Form in vitro umzuwandeln, und dabei die Information entsprechend verschiedenen Beanspruchungen des Prion-Staates zu bewahren. Es hat auch ein Licht auf prion Gebiete geworfen, die Gebiete in einem Protein sind, die die Konvertierung in einen prion fördern. Pilzartige prions haben geholfen, Mechanismen der Konvertierung anzudeuten, die für den ganzen prions gelten kann, obwohl pilzartig, scheinen prions verschieden von ansteckendem Säugetierprions im Mangel an für die Fortpflanzung erforderlichem cofactor. Die Eigenschaft prion Gebiete kann sich zwischen Arten — z.B ändern charakteristische prion Pilzgebiete werden in Säugetierprions nicht gefunden.

Potenzielle Behandlungen und Diagnose

Förderungen im Computermodellieren haben Wissenschaftler berücksichtigt, um Zusammensetzungen zu identifizieren, die als eine Behandlung für prion-verursachte Krankheiten wie eine Zusammensetzung dienen können, die gefunden ist, eine Höhle in PrP zu binden und die Angleichung zu stabilisieren, den Betrag von schädlichem PrP reduzierend.

Kürzlich, antiprion Antikörper, die dazu fähig sind, die Blutgehirnbarriere zu durchqueren und cytosolic prion Protein (ein sonst größeres Hindernis in prion Therapeutik) ins Visier zu nehmen, sind beschrieben worden.

Im letzten Jahrzehnt ist ein Fortschritt berichtet worden, sich mit Ultrahochdruckinactivation von prion infectivity in befassend

bearbeitetes Fleisch.

2011 wurde es entdeckt, dass prions durch Flechten erniedrigt werden konnte.

Es setzt fort, ein sehr praktisches Problem mit der Diagnose von prion Krankheiten, einschließlich der BSE und CJD zu geben. Sie haben eine Inkubationszeit von Monaten zu Jahrzehnten, während deren es keine Symptome, wenn auch der Pfad gibt, das normale Gehirnprotein von PrP in toxischen, Krankheitsverwandten PrP umzuwandeln

Form von Sc hat angefangen. Zurzeit gibt es eigentlich keine Weise, PrP zuverlässig außer durch das Überprüfen des Gehirns mit neuropathological und der immunohistochemical Methoden nach dem Tod zu entdecken. Die Anhäufung der anomal gefalteten Form von PrP des Proteins von PrP ist eine Eigenschaft der Krankheit, aber es ist an sehr niedrigen Stufen in leicht zugänglichen Körperflüssigkeiten wie Blut oder Urin da. Forscher haben versucht, Methoden zu entwickeln, PrP zu messen, aber es gibt noch keine völlig akzeptierten Methoden für den Gebrauch in Materialien wie Blut.

2010 hat eine Mannschaft von New York Entdeckung von PrP beschrieben, selbst wenn am Anfang an nur einem Teil in hunderttausend Millionen (10) im Gehirngewebe präsentieren. Die Methode-Vereinigungserweiterung mit einer neuartigen Technologie genannt Umgibt Glasfaserleiter Immunoassay (SOFIA) und einige spezifische Antikörper gegen PrP. Nach der Verstärkung und dann dem Konzentrieren jedes PrP werden die Proben mit einem Leuchtstofffärbemittel mit einem Antikörper für die Genauigkeit etikettiert und dann schließlich in eine mikrokapillare Tube geladen. Diese Tube wird in einen besonders gebauten Apparat gelegt, so dass sie durch optische Fasern völlig umgeben wird, um das ganze ausgestrahlte Licht zu gewinnen, sobald das Färbemittel mit einem Laser aufgeregt ist. Die Technik hat Entdeckung von PrP nach vielen weniger Zyklen der Konvertierung erlaubt, als andere erreicht haben, wesentlich die Möglichkeit von Artefakten reduzierend, sowie die Feinprobe beschleunigend. Die Forscher haben auch ihre Methode auf Blutproben von anscheinend gesunden Schafen geprüft, die fortgesetzt haben, scrapie zu entwickeln. Der Verstand der Tiere wurde analysiert, sobald irgendwelche Symptome offenbar geworden sind. Die Forscher konnten deshalb Ergebnisse von Gehirngewebe und genommenem Blut vergleichen, sobald die Tiere Symptome von den Krankheiten, mit dem Blut erhalten früher in den Leben der Tiere, und von unangesteckten Tieren ausgestellt haben. Die Ergebnisse haben sehr klar gezeigt, dass PrP im Blut von Tieren entdeckt werden konnte, lange bevor die Symptome erschienen sind.

Siehe auch

• Pseudoknoten von Prion
• Protein, das sich faltet
• Protein Misfolding zyklische Erweiterung
• Proteopathy
• Tertiäre Struktur
• Krankheit von Creutzfeldt-Jakob
• Übertragbarer spongiform encephalopathy

Weiterführende Literatur

• Tödliche Bankette: Die "Prion" Meinungsverschiedenheit und die Gesundheit des Publikums, Richard Rhodes, 1998, Prüfstein, internationale Standardbuchnummer 0-684-84425-7
• Das Pathologische Protein: BSE-kranke Kuh, das Chronische Vergeuden, und die Anderen Tödlichen Prion Krankheiten, Phillip Yam, 2003, Springer, internationale Standardbuchnummer 0-387-95508-9
• Die Familie, Die durch D. T. Max nicht Schlafen Konnte, stellt eine Geschichte von prion Krankheiten zur Verfügung.
• Das Prion Protein eine Sonderausgabe der Zeitschriftenstrom-Probleme des offenen Zugangs in der Molekularen Biologie
• Der schwer erfassbare Grund von Prion dafür, Zeichen Zu sein: Hinter einem paywall.

Außenverbindungen

Allgemein

• CDC - Zentren von USA für die Krankheitskontrolle und Verhinderung - Information über prion Krankheiten
• Weltgesundheitsorganisation - WER Information über prion Krankheiten
• Prion Zeichentrickfilm (Blitz erforderlich)

Berichte und Komitees

• Die BSE-Untersuchung des Vereinigten Königreichs - Bericht der Publikum-Untersuchung des Vereinigten Königreichs in die BSE und Variante CJD
• Das Vereinigte Königreich Spongiform Encephalopathy Advisory Committee (SEAC)

Genetik

• Prion Säugetierklassifikation Internationales Komitee auf der Taxonomie von Viren - ICTVdb
• Mendelsches Online-Erbe im Mann: Protein von Prion - PrP, geerbte prion Krankheit und transgenic Tiermodelle.
• Die Überraschende Welt der Prion Biologie - Ein Neuer Mechanismus des Erbes liest online durch Susan Lindquist

Forschung

• Institut für Neurodegenerative Krankheiten - Laboratorien, die prion Krankheiten studieren, die von Stanley B. Prusiner, Maryland geführt sind
• Prion Krankheitsdatenbank (PDDB) - Umfassende transcriptome Quelle für die Systembiologie-Forschung in prion Krankheiten.
• iBioSeminars - der iBioSeminars von Susan Lindquist auf mir. Protein Folding und Prions und II. Prions und Evolution.
• http://www.prion.ucl.ac.uk/ laufen MRC Prion Einheit durch Professor John Collinge. Studie aller Formen der prion Krankheit und Entwicklung von Therapien.

Anderer

• UCSF Gedächtnis und Alterszentrum - medizinisches Zentrum für die Diagnose und Sorge über Leute mit prion Krankheit und Forschung in den Ursprung und Behandlung von prion Krankheiten. (Kanal von YouTube)