Übertragbarer spongiform encephalopathies (TSEs), auch bekannt als prion Krankheiten, sind eine Gruppe von progressiven Bedingungen, die das Gehirn- und Nervensystem von vielen Tieren einschließlich Menschen betreffen. Gemäß der weit verbreitetsten Hypothese werden sie durch prions übersandt, obwohl einige andere Daten eine Beteiligung einer Infektion von Spiroplasma andeuten. Geistige und physische geistige Anlagen verschlechtern sich, und unzählige winzige Löcher erscheinen im Kortex, der es veranlasst, wie ein Schwamm zu erscheinen (folglich 'spongiform'), wenn an der Leichenöffnung erhaltenes Gehirngewebe unter einem Mikroskop untersucht wird. Die Unordnungen verursachen Schwächung der Gehirnfunktion, einschließlich Speicheränderungen, Persönlichkeitsänderungen und Probleme mit der Bewegung, die sich mit der Zeit verschlechtern. Krankheiten von Prion von Menschen schließen Krankheit des Klassikers Creutzfeldt-Jakob, neue Variante Krankheit von Creutzfeldt-Jakob (nvCJD, eine menschliche Unordnung ein, die mit Krankheit der BSE-kranken Kuh verbunden ist), Gerstmann-Sträussler-Scheinker Syndrom, tödliche Familienschlaflosigkeit und kuru. Diese Bedingungen bilden ein Spektrum von Krankheiten mit der Überschneidung auf Zeichen und Symptome.

Verschieden von anderen Arten der ansteckenden Krankheit, die von Mikroben ausgebreitet werden, ist der ansteckende Agent in TSEs genanntes prion Protein eines spezifischen Proteins. Proteine von Misshaped prion tragen die Krankheit zwischen Personen und verursachen Verfall des Gehirns. TSEs sind einzigartige Krankheiten, in denen ihre Ätiologie genetisch, sporadisch oder über die Nahrungsaufnahme von angesteckten Lebensmitteln und über iatrogene Mittel (z.B Bluttransfusion) ansteckend sein kann. Die meisten TSEs sind sporadisch und kommen in einem Tier ohne prion Protein-Veränderung vor. Geerbter TSE kommt in Tieren vor, die einen seltenen Mutanten prion Allel tragen, das prion Proteine ausdrückt, die durch sich in die Krankheit verursachende Angleichung verdrehen. Übertragung kommt vor, wenn gesunde Tiere verdorbene Gewebe von anderen mit der Krankheit verbrauchen. In letzter Zeit hat ein Typ von TSE Ausbreitung der schwerfälligen spongiform encephalopathy (BSE) im Vieh auf eine epidemische Mode genannt. Das ist vorgekommen, weil Vieh die bearbeiteten Überreste von anderem Vieh, eine in vielen Ländern jetzt verbotene Praxis gefüttert wurde. Die Epidemie könnte mit gerade einer Kuh mit sporadischer Krankheit begonnen haben.

Prions kann durch die Luft oder durch das Berühren oder die meisten anderen Formen des zufälligen Kontakts nicht übersandt werden. Jedoch können sie durch den Kontakt mit dem angesteckten Gewebe, den Körperflüssigkeiten übersandt werden, oder haben medizinische Instrumente verseucht. Normale Sterilisationsverfahren wie das Kochen oder Bestrahlen von Materialien scheitern, prions non-infective zu machen.

Klassifikation

Geschichte

Im 5. Jahrhundert BCE, Hippocrates hat eine Krankheit wie TSE im Vieh und den Schafen beschrieben, die er geglaubt hat, auch ist im Mann vorgekommen. Publius Flavius Vegetius Renatus registriert Fälle einer Krankheit mit ähnlichen Eigenschaften im 4. und das 5. Jahrhundert n.Chr. 1755 wurde ein Ausbruch von scrapie im britischen Unterhaus besprochen und kann in Großbritannien für einige Zeit davor da gewesen sein. Obwohl dort Ansprüche 1759 ununterstützt wurden, dass die Krankheit ansteckend war, wie man allgemein dachte, war sie wegen der Inzucht, und Gegenmaßnahmen sind geschienen, erfolgreich zu sein. Anfang Experimente des 20. Jahrhunderts, die gefehlt sind, um Übertragung von scrapie zwischen Tieren, bis zu zeigen, wurden außergewöhnliche Maßnahmen wie die Intraaugeneinspritzung des angesteckten Nervengewebes ergriffen. Keine direkte Verbindung zwischen scrapie und Krankheit im Mann wurde dann verdächtigt oder ist seitdem gefunden worden. TSE wurde zuerst im Mann von Alfons Maria Jakob 1921 beschrieben. Die Entdeckung von Daniel Carleton Gajdusek, dass Kuru durch den Kannibalismus übersandt wurde, der durch die Entdeckung von scrapie ähnlichen Verletzungen im Verstand von Opfern von Kuru stark begleitet ist, hat eine ansteckende Basis zu TSE angedeutet. Der Vorrang gegeben die Suche nach einem ansteckenden Virenagenten hat fast Amtszeit von Stanley Prusiner gekostet, als seine Forschung gezeigt hat, dass ein Protein die Krankheit übertragen hat. Eine Paradigma-Verschiebung zu einer non-nucleic ansteckenden Entität war erforderlich, als die Ergebnisse mit einer Erklärung dessen gültig gemacht wurden, wie ein prion Protein spongiform encephalopathy übersenden könnte. Erst als 1988, dass die Neuropathologie von spongiform encephalopathy in Kühen richtig beschrieben wurde. Die beunruhigende Erweiterung der BSE in der britischen Viehherde hat Angst vor der Übertragung Menschen erhöht und hat den Glauben an die ansteckende Natur von TSE verstärkt. Das wurde mit der Identifizierung von Kuru wie Krankheit, genannt neue Variante bestätigt, die Krankheit von Creutzfeldt-Jakob, in Menschen zur BSE ausgestellt hat. Obwohl das ansteckende Krankheitsmodell von TSE zu Gunsten von einem prion Versetzungsmodell infrage gestellt worden ist, das erklärt, warum Kannibalismus Übertragung bevorzugt, wird die Suche nach einem Virenagenten in einigen Laboratorien fortgesetzt.

Eigenschaften von TSE

Der degenerative Gewebeschaden, der durch menschliche prion Krankheiten (CJD, GSS und kuru) verursacht ist, wird durch vier Eigenschaften charakterisiert: Spongiform-Änderung, neuronal Verlust, astrocytosis und amyloid Fleck-Bildung. Diese Eigenschaften werden mit prion Krankheiten in Tieren geteilt, und die Anerkennung dieser Ähnlichkeiten hat die ersten Versuche veranlasst, eine menschliche prion Krankheit (kuru) einem Primat 1966, gefolgt von CJD 1968 und GSS 1981 zu übersenden. Diese Neuropathological-Eigenschaften haben die Basis der histological Diagnose von menschlichen prion Krankheiten viele Jahre lang gebildet, obwohl es anerkannt wurde, dass diese Änderungen sowohl vom Fall bis Fall als auch innerhalb des Zentralnervensystems in Einzelfällen enorm variabel sind.

Die klinischen Zeichen in Menschen ändern sich, aber schließen allgemein Persönlichkeitsänderungen, psychiatrische Probleme wie Depression ein, fehlen von der Koordination und/oder einer unsicheren Gehweise (Ataxie). Patienten können auch genannten myoclonus der unwillkürlichen zuckenden Bewegungen, ungewöhnliche Sensationen, Schlaflosigkeit, Verwirrung oder Speicherprobleme erfahren. In den späteren Stufen der Krankheit haben Patienten strenge geistige Schwächung (Dementia) und verlieren die Fähigkeit, sich zu bewegen oder zu sprechen.

Frühe Neuropathological-Berichte über menschliche prion Krankheiten haben unter einer Verwirrung der Nomenklatur gelitten, in der die Bedeutung der diagnostischen Eigenschaft der Spongiform-Änderung gelegentlich überblickt wurde. Die nachfolgende Demonstration, dass menschliche prion Krankheiten übertragbar waren, hat die Wichtigkeit von der Spongiform-Änderung als eine diagnostische Eigenschaft verstärkt, die im Gebrauch des Begriffes "spongiform encephalopathy" für diese Gruppe von Unordnungen widerspiegelt ist.

Prions scheinen, wenn im direkten Kontakt mit betroffenen Geweben am ansteckendesten zu sein. Zum Beispiel ist Krankheit von Creutzfeldt-Jakob Patienten übersandt worden, die Einspritzungen des Wachstumshormons nehmen, das von menschlichen pituitären Drüsen, vom Kadaver dura allografts und von für die Gehirnchirurgie verwendeten Instrumenten geerntet ist (Brown, 2000) (prions kann den "Autoklav"-Sterilisationsprozess überleben, der für die meisten chirurgischen Instrumente verwendet ist). Es wird auch geglaubt, dass der diätetische Verbrauch von betroffenen Tieren prions veranlassen kann, langsam besonders anzuwachsen, wenn Kannibalismus oder ähnliche Methoden den Proteinen erlauben, über mehr als eine Generation anzuwachsen. Ein Beispiel ist kuru, der epidemische Verhältnisse Mitte des 20. Jahrhunderts in den Vorderen Leuten Papua-Neuguineas erreicht hat, die gepflegt haben, ihre Toten als ein Begräbnisritual zu verbrauchen. Gesetze in entwickelten Ländern verbieten jetzt den Gebrauch von gemachten wiederkäuenden Proteinen im wiederkäuenden Futter vorsichtshalber gegen die Ausbreitung der prion Infektion im Vieh und anderem ruminants.

Bemerken Sie, dass nicht alle encephalopathies durch prions, als in den Fällen von PML (verursacht durch das JC Virus), CADASIL (verursacht durch die anomale NOTCH3 Protein-Tätigkeit), und Krankheit von Krabbe (verursacht durch einen Mangel am Enzym galactosylceramidase) verursacht werden. Progressive Spongiform Leukoencephalopathy (PSL) - der ein spongiform encephalopathy ist — wird auch wahrscheinlich durch einen prion nicht verursacht, obwohl der adulterant, der ihn unter Heroin-Rauchern verursacht, noch nicht identifiziert worden ist. Das, das mit der hoch variablen Natur der prion Krankheitspathologie verbunden ist, ist, warum eine prion Krankheit gestützt allein auf Symptomen eines Patienten nicht diagnostiziert werden kann.

Genetik

Veränderungen im PRNP Gen verursachen prion Krankheit. Familienformen der prion Krankheit werden durch geerbte Veränderungen im PRNP Gen verursacht. Nur ein kleine Prozentsatz aller Fälle der prion Krankheit, die in Familien jedoch geführt ist. Die meisten Fälle der prion Krankheit sind sporadisch, was bedeutet, dass sie in Leuten ohne irgendwelche bekannten Risikofaktoren oder Genveränderungen vorkommen. Selten, prion Krankheiten kann auch durch die Aussetzung von prion-verseuchten Geweben oder anderen biologischen Materialien übersandt werden, die bei Personen mit prion Krankheit erhalten sind.

Das PRNP Gen stellt die Instruktionen zur Verfügung, ein Protein genannt das prion Protein (PrP) zu machen. Normalerweise kann dieses Protein am Transportieren von Kupfer in Zellen beteiligt werden. Es kann auch am Schutz von Gehirnzellen und Helfen sie beteiligt werden zu kommunizieren. 24 Punkt-Veränderungen in diesem Gen veranlassen Zellen, eine anomale Form des prion Proteins, bekannt als PrP zu erzeugen. Dieses anomale Protein entwickelt sich im Gehirn und zerstört Nervenzellen, auf die Zeichen und Symptome von der prion Krankheit hinauslaufend.

Familienformen der prion Krankheit werden in einem autosomal dominierenden Muster geerbt, was bedeutet, dass eine Kopie des veränderten Gens in jeder Zelle genügend ist, um die Unordnung zu verursachen. In den meisten Fällen erbt eine betroffene Person das veränderte Gen von einem betroffenem Elternteil.

In einigen Menschen werden Familienformen der prion Krankheit durch eine neue Veränderung im PRNP Gen verursacht. Obwohl solche Leute am wahrscheinlichsten keinen betroffenen Elternteil haben, können sie die genetische Änderung ihren Kindern passieren.

Konkurrierende Hypothesen

Protein-Only-Hypothese

Protein konnte der ansteckende Agent sein, seine eigene Erwiderung durch das Verursachen conformational der Änderung von normalem zellularem PrP in PrP veranlassend. Beweise für diese Theorie:

:*infectivity titre entspricht Niveaus von PrP. Jedoch wird das diskutiert.

:*PrP ist ein isomer von PrP

:*Denaturing PrP entfernt infectivity

*PrP-null können Mäuse nicht angesteckt werden

Mehrteilhypothese

Während nicht, ein Nukleinsäure-Genom enthaltend, prions aus mehr zusammengesetzt werden kann als gerade ein Protein. Gereinigter PrP scheint unfähig, sich zur ansteckenden Form von PrP umzuwandeln, wenn andere Bestandteile, wie RNS und lipids nicht hinzugefügt werden. Diese anderen Bestandteile, genannter cofactors, können einen Teil des ansteckenden prion bilden, oder sie können als Katalysatoren für die Erwiderung eines Protein-Only-prion dienen.

Virenhypothese

Diese Hypothese verlangt, dass ein ansteckender Virenagent die Ursache der Krankheit ist. Beweise für diese Hypothese sind wie folgt:

:*Incubation-Zeit ist mit einem lentivirus vergleichbar

Die:*Strain-Schwankung von verschiedenen isoliert von PrP

:*An, der titre PrP als die Krankheitsfortschritte zunimmt, deutet einen Wiederholen-Agenten an.

Diese Hypothese wird größtenteils bezweifelt, weil keine ansteckende, nichtmenschliche Nukleinsäure jemals von der Krankheit isoliert worden ist. Es basiert größtenteils auf der Tatsache, dass ansteckende Agenten vorher im Ursprung Viren-gewesen sind, das als plausibler bevorzugend, als die ansteckende Protein-Hypothese.

Epidemiologie

Diese spontanen Unordnungen in Menschen sind sehr selten, nur ungefähr eine Person pro Million weltweit jedes Jahr betreffend. Jedoch kann übertragbarer TSEs epidemische Verhältnisse erreichen, wie im BSE-Ausbruch des Vereinigten Königreichs der 80er Jahre und der 90er Jahre gesehen wurde. Es ist sehr hart, die Ausbreitung der Krankheit wegen der Schwierigkeit kartografisch darzustellen, individuelle Beanspruchungen des prions zu identifizieren. Das bedeutet, dass, wenn Tiere anfangen, die Krankheit nach einem Ausbruch auf einer nahe gelegenen Farm zu zeigen, Sie nicht zeigen können, dass es dieselbe Beanspruchung ist, die beide betrifft, Übertragung andeutend, oder dass der zweite Ausbruch aus einer völlig verschiedenen Quelle gekommen ist.

Mögliches Heilmittel oder Impfstoff und Diagnose

Es setzt fort, ein sehr praktisches Problem mit der Diagnose von prion Krankheiten, einschließlich der BSE und CJD zu geben. Sie haben eine Inkubationszeit von Monaten zu Jahrzehnten, während deren es keine Symptome, wenn auch der Pfad gibt, das normale Gehirnprotein von PrP in toxischen, Krankheitsverwandten PrP umzuwandeln

Form von Sc hat angefangen. Zurzeit gibt es eigentlich keine Weise, PrP zuverlässig außer durch das Überprüfen des Gehirns mit neuropathological und der immunohistochemical Methoden nach dem Tod zu entdecken. Die Anhäufung der anomal gefalteten Form von PrP des Proteins von PrP ist eine Eigenschaft der Krankheit, aber es ist an sehr niedrigen Stufen in leicht zugänglichen Körperflüssigkeiten wie Blut oder Urin da. Forscher haben versucht, Methoden zu entwickeln, PrP zu messen, aber es gibt noch keine völlig akzeptierten Methoden für den Gebrauch in Materialien wie Blut.

2010 hat Eine Mannschaft von New York Entdeckung von PrP beschrieben, selbst wenn am Anfang an nur einem Teil in hunderttausend Millionen (10) im Gehirngewebe präsentieren. Die Methode-Vereinigungserweiterung mit einer neuartigen Technologie genannt Umgibt Glasfaserleiter Immunoassay (SOFIA) und einige spezifische Antikörper gegen PrP. Nach der Verstärkung und dann dem Konzentrieren jedes PrP werden die Proben mit einem Leuchtstofffärbemittel mit einem Antikörper für die Genauigkeit etikettiert und dann schließlich in eine mikrokapillare Tube geladen. Diese Tube wird in einen besonders gebauten Apparat gelegt, so dass sie durch optische Fasern völlig umgeben wird, um das ganze ausgestrahlte Licht zu gewinnen, sobald das Färbemittel mit einem Laser aufgeregt ist. Die Technik hat Entdeckung von PrP nach vielen weniger Zyklen der Konvertierung erlaubt, als andere erreicht haben, wesentlich die Möglichkeit von Artefakten reduzierend, sowie die Feinprobe beschleunigend. Die Forscher haben auch ihre Methode auf Blutproben von anscheinend gesunden Schafen geprüft, die fortgesetzt haben, scrapie zu entwickeln. Der Verstand der Tiere wurde analysiert, sobald irgendwelche Symptome offenbar geworden sind. Die Forscher konnten deshalb Ergebnisse von Gehirngewebe und genommenem Blut vergleichen, sobald die Tiere Symptome von den Krankheiten, mit dem Blut erhalten früher in den Leben der Tiere, und von unangesteckten Tieren ausgestellt haben. Die Ergebnisse haben sehr klar gezeigt, dass PrP im Blut von Tieren entdeckt werden konnte, lange bevor die Symptome erschienen sind.

Die neue Forschung von der Universität Torontos und Caprion Pharmaceuticals hat eine mögliche Allee entdeckt, die zu schnellerer Diagnose, einem Impfstoff oder vielleicht sogar Behandlung für prion Krankheiten führen könnte. Wie man gefunden hat, haben die anomal gefalteten Proteine, die die Krankheit verursachen, eine Seitenkette von Aminosäuren ausgestellt, die das richtig gefaltete Protein nicht ausstellt. Wie man gefunden hat, haben zu dieser Seitenkettenaminosäure-Folge spezifisch codierte Antikörper eine geschützte Antwort auf den anomalen prions stimuliert und die normalen Proteine intakt verlassen.

Eine andere Idee schließt Verwenden-Gewohnheit peptide Folgen ein. Da etwas Forschung prions Anhäufung durch das Formen von Beta-Barrelstrukturen andeutet, hat die geleistete Arbeit in vitro gezeigt, dass peptides, der aus dem Beta barrelunvereinbare Aminosäuren zusammengesetzt ist, helfen kann, Anhäufungen von prion zu zerbrechen.

Und doch betrifft eine dritte Idee genetische Therapie, wodurch das Gen für die Verschlüsselung Spaß pro-macht - wie man betrachtet, ist widerstandsfähiges Protein ein Fehler in mehreren Arten, und deshalb etwas, um gehemmt zu werden.

Siehe auch

• Proteopathy
• Prion

Weiterführende Literatur

• Tödliche Bankette: Die "Prion" Meinungsverschiedenheit und die Gesundheit des Publikums, durch Richard Rhodes
• Das Pathologische Protein: BSE-kranke Kuh, das Chronische Vergeuden, und die Anderen Tödlichen Prion Krankheiten, Phillip Yam, 2003, Springer, internationale Standardbuchnummer 0-387-95508-9
• Die Familie, Die durch D. T. Max nicht Schlafen Konnte, stellt eine Geschichte von prion Krankheiten zur Verfügung.
• Dieser Zugang vereinigt öffentlichen Bereichstext ursprünglich vom Nationalen Institut für Neurologische Unordnungen und Schlag, den Nationalen Instituten für die Gesundheit http://www.ninds.nih.gov/health_and_medical/disorders/tse.htm und der amerikanischen Nationalen Bibliothek der Medizin

Links