Geschwulst-Nekrose-Faktor (TNF, cachexin oder cachectin früher bekannt als das Geschwulst-Nekrose-Faktor-Alpha oder der TNF-α) ist ein cytokine, der an Körperentzündung beteiligt ist, und ist ein Mitglied einer Gruppe von cytokines, die die akute Phase-Reaktion stimulieren. Es wird hauptsächlich durch aktivierten macrophages erzeugt, obwohl es durch andere Zelltypen ebenso erzeugt werden kann.

Die primäre Rolle von TNF ist in der Regulierung von geschützten Zellen. TNF, ein endogener pyrogen seiend, ist im Stande, Fieber zu veranlassen, apoptotic Zelltod zu veranlassen, Sepsis (durch IL1 & IL6 Produktion) zu veranlassen, cachexia zu veranlassen, Entzündung zu veranlassen, und tumorigenesis und Virenerwiderung zu hemmen. Dysregulation der TNF Produktion ist in eine Vielfalt von menschlichen Krankheiten, einschließlich Alzheimerkrankheit, Krebses, Hauptdepression und entzündlicher Darm-Krankheit (IBD) hineingezogen worden. Während noch umstritten, werden Studien der Depression und IBD zurzeit durch TNF Niveaus verbunden. Recombinant TNF wird als ein immunostimulant unter dem GASTHOF tasonermin verwendet. Geschwulst-Nekrose factor-α kann ectopically in der Einstellung der Bösartigkeit und des Parallele-Nebenschilddrüse-Hormons sowohl im Verursachen sekundären hypercalcemia als auch in den Krebsen erzeugt werden, mit denen übermäßige Produktion vereinigt wird.

Entdeckung

Die Theorie einer anti-tumoral Antwort des Immunsystems in vivo wurde vom Arzt William B. Coley anerkannt. 1968 hat Dr Gale A Granger von der Universität Kaliforniens, Irvine, einen cytotoxic Faktor gemeldet, der durch Lymphozyten erzeugt ist, und hat es lymphotoxin (LEUTNANT) genannt. Der Kredit für diese Entdeckung wird von Dr Nancy H. Ruddle von der Yale Universität geteilt, der dieselbe Tätigkeit in einer Reihe von zurück zum Rücken Artikeln veröffentlicht in demselben Monat gemeldet hat. Nachher 1975 hat Dr Lloyd J. Old vom Krebs-Zentrum von Memorial Sloan-Kettering, New York, einen anderen cytotoxic Faktor gemeldet, der durch macrophages erzeugt ist, und hat es Geschwulst-Nekrose-Faktor (TNF) genannt. Beide Faktoren wurden gestützt auf ihrer Fähigkeit beschrieben, Maus fibrosarcoma L-929 Zellen zu töten.

Als der cDNAs Verschlüsselung des LEUTNANTS und TNF wurde 1984 geklont, sie offenbart wurden, um ähnlich zu sein. Die Schwergängigkeit von TNF zu seinem Empfänger und seiner Versetzung durch den LEUTNANT hat die funktionelle Homologie zwischen den zwei Faktoren bestätigt. Die folgende und funktionelle Homologie von TNF und LEUTNANT hat zur Umbenennung von TNF als TNFα und LEUTNANT als TNFβ geführt. 1985 haben Bruce A. Beutler und Anthony Cerami entdeckt, dass ein Hormon, das cachexia und vorher genannten cachectin veranlasst, wirklich TNF war. Diese Ermittlungsbeamten haben dann TNF als ein Vermittler der tödlichen Endotoxin-Vergiftung identifiziert. Kevin J. Tracey und Cerami haben die Schlüsselvermittler-Rolle von TNF in tödlichem septischem Stoß entdeckt, und haben die therapeutischen Effekten von monoclonal anti-TNF Antikörper identifiziert.

Gen

Das menschliche TNF Gen (TNFA) wurde 1985 geklont. Es stellt zum Chromosom 6p21.3 kartografisch dar, misst ungefähr 3 kilobases ab und enthält 4 exons. Der letzte exon codiert für mehr als 80 % des verborgenen Proteins. Die 3' UTR des TNF Alphas enthalten ein AU-rich Element (ARE).

Struktur

TNF wird in erster Linie als ein 212-amino sauer-langer Typ II transmembrane in stabilem homotrimers eingeordnetes Protein erzeugt. Von dieser membraneneinheitlichen Form wird der auflösbare homotrimeric cytokine (sTNF) über die proteolytic Spaltung durch den metalloprotease TNF Alpha-Umwandeln-Enzym (TACE, auch genannt ADAM17) veröffentlicht. Die auflösbaren 51 kDa trimeric sTNF neigen dazu, sich bei Konzentrationen unter der Nanomolar-Reihe abzutrennen, dadurch seinen bioactivity verlierend.

Die 17-kilodalton (kDa) TNF protomers (185-amino sauer-lang) werden aus zwei Antiparallele β-pleated Platten mit der Antiparallele β-strands zusammengesetzt, eine 'Gelee-Rolle' β-structure, typisch für die TNF Familie bildend, sondern auch haben in capsid Virenproteinen gefunden.

Zellnachrichtenübermittlung

TNF kann zwei Empfänger, TNF-R1 binden (TNF Empfänger-Typ 1; CD120a; p55/60) und TNF-R2 (TNF Empfänger-Typ 2; CD120b; p75/80). TNF-R1 wird in den meisten Geweben ausgedrückt, und kann sowohl durch die membranengebundenen als auch durch auflösbaren Trimeric-Formen von TNF völlig aktiviert werden, wohingegen TNF-R2 nur in Zellen des Immunsystems gefunden wird, und antworten Sie auf die membranengebundene Form des TNF homotrimer. Da der grösste Teil der Information bezüglich der TNF-Nachrichtenübermittlung aus TNF-R1 abgeleitet wird, wird die Rolle von TNF-R2 wahrscheinlich unterschätzt.

Auf den Kontakt mit ihrem ligand bilden TNF Empfänger auch trimers, ihre Tipps, die der Rinnen einbauen, die zwischen TNF monomers gebildet sind. Dieser verbindliche Ursachen ein conformational ändern sich, um im Empfänger vorzukommen, zur Trennung des hemmenden Proteins SODD vom intrazellulären Todesgebiet führend. Diese Trennung ermöglicht dem Adapter-Protein TRADD, um zum Todesgebiet zu binden, als eine Plattform für die nachfolgende Protein-Schwergängigkeit dienend. Im Anschluss an die TRADD-Schwergängigkeit können drei Pfade begonnen werden.

• Aktivierung von NF-κB: TRADD rekrutiert TRAF2 und RISS. TRAF2 rekrutiert der Reihe nach das Mehrteilprotein kinase IKK, dem serine-threonine kinase RISS ermöglichend, es zu aktivieren. Ein hemmendes Protein, IκBα, der normalerweise zu NF-κB bindet und seine Versetzung hemmt, ist phosphorylated durch IKK und ist sich nachher abgebaut, NF-κB veröffentlichend. NF-κB ist ein heterodimeric Abschrift-Faktor, der zum Kern verlagert und die Abschrift einer riesengroßen Reihe von Proteinen vermittelt, die an Zellüberleben und Proliferation, entzündlicher Antwort und anti-apoptotic Faktoren beteiligt sind.
• Aktivierung der MAPK Pfade: Der drei Haupt-MAPK-Kaskaden veranlasst TNF eine starke Aktivierung der Betonungsverwandten JNK Gruppe, ruft gemäßigte Antwort des p38-MAPK herbei, und ist für die minimale Aktivierung des klassischen ERKs verantwortlich. TRAF2/Rac aktiviert das JNK-Verursachen stromaufwärts kinases MLK2/MLK3, TAK1, MEKK1 und ASK1 (entweder direkt oder durch GCKs und Trx, beziehungsweise). SRC-Vav-Rac Achse aktiviert MLK2/MLK3 und diese kinases phosphorylate MKK7, der dann JNK aktiviert. JNK verlagert zum Kern und aktiviert Abschrift-Faktoren wie c-Jun und ATF2. Der JNK Pfad wird an der Zellunterscheidung, Proliferation beteiligt, und ist allgemein pro-apoptotic.
• Induktion der Todesnachrichtenübermittlung: Wie alle Mitglieder "Todesgebiet, das" von der TNFR Superfamilie enthält, wird TNF-R1 an der Todesnachrichtenübermittlung beteiligt. Jedoch spielt TNF-veranlasster Zelltod nur eine geringe Rolle im Vergleich zu seinen überwältigenden Funktionen im entzündlichen Prozess. Seine todesveranlassende Fähigkeit ist im Vergleich zu anderen Familienmitgliedern (wie Frei Kai), und häufig maskiert durch die anti-apoptotic Effekten von NF-κB schwach. Dennoch bindet TRADD FADD, der dann Rekruten anwirbt, ziehen die cysteine caspase-8 pro-auf. Eine hohe Konzentration von caspase-8 veranlasst seine autoproteolytic Aktivierung und das nachfolgende Kleben des Effektors caspases, zu Zelle apoptosis führend.

Die unzähligen und häufig widerstreitenden Effekten haben durch die obengenannten Pfade vermittelt zeigen die Existenz des umfassenden Quer-Gespräches an. Zum Beispiel erhöht NF-κB die Abschrift des C-FLIPS, Bcl-2 und cIAP1 / cIAP2, hemmende Proteine, die Todesnachrichtenübermittlung stören. Andererseits zerspalten aktivierte caspases mehrere Bestandteile des NF-κB Pfads, einschließlich des RISSES, IKK und der Subeinheiten von NF-κB selbst. Andere Faktoren, wie Zelltyp, gleichzeitige Anregung anderen cytokines oder der Betrag von reaktiven Sauerstoff-Arten (ROS) können das Gleichgewicht für einen Pfad oder einen anderen auswechseln. Solche komplizierte Nachrichtenübermittlung stellt sicher, dass, wann auch immer TNF veröffentlicht wird, verschiedene Zellen mit gewaltig verschiedenen Funktionen und Bedingungen alle passend auf Entzündung antworten können.

Enzym-Regulierung

Dieses Protein kann das morpheein Modell der allosteric Regulierung verwenden.

Physiologie

Wie man

dachte, wurde TNF in erster Linie durch macrophages erzeugt, aber es wird auch durch eine breite Vielfalt von Zelltypen einschließlich lymphoid Zellen, Mast-Zellen, endothelial Zellen, Herzmyocytes, fetthaltiges Gewebe, fibroblasts, und neuronal Gewebe erzeugt. Große Beträge von TNF werden als Antwort auf lipopolysaccharide, andere Bakterienprodukte und Interleukin-1 (IL-1) veröffentlicht. In der Haut scheinen Mast-Zellen, die vorherrschende Quelle von vorgebildetem TNF zu sein, der auf den entzündlichen Stimulus (z.B, LP) veröffentlicht werden kann.

Es hat mehrere Handlungen auf verschiedenen Organ-Systemen, allgemein zusammen mit IL-1 und Interleukin-6 (IL-6):

• Auf dem hypothalamus:
• Anregung der hypothalamic-pituitary-adrenal Achse durch das Anregen der Ausgabe der corticotropin Ausgabe des Hormons (CRH)
• Das Unterdrücken des Appetits
• Fieber
• Auf der Leber: das Anregen der akuten Phase-Antwort, zu einer Zunahme im C-reactive Protein und mehreren anderen Vermittlern führend. Es veranlasst auch Insulin-Widerstand durch die Förderung serine-phosphorylation des Insulin-Empfänger-Substrats 1 (IRS-1), der Insulin verschlechtert, das signalisiert
• Es ist ein starker chemoattractant für neutrophils, und fördert den Ausdruck von Festkleben-Molekülen auf endothelial Zellen, das Helfen neutrophils wandert ab.
• Auf macrophages: Stimuliert phagocytosis und Produktion von IL-1 oxidants und dem entzündlichen lipid prostaglandin E2 PGE
• Auf anderen Geweben: Erhöhung des Insulin-Widerstands.

Eine lokale Zunahme in der Konzentration von TNF wird die grundsätzlichen Zeichen der Entzündung verursachen vorzukommen: Hitze, Schwellung, Röte, Schmerz und Verlust der Funktion.

Wohingegen hohe Konzentrationen von TNF einem Stoß ähnliche Symptome veranlassen, kann die anhaltende Aussetzung von niedrigen Konzentrationen von TNF auf cachexia, ein Vergeuden-Syndrom hinauslaufen. Das kann zum Beispiel in Krebs-Patienten gefunden werden.

Gesagt u. a. hat gezeigt, dass TNF-Alpha eine IL-10-dependent Hemmung der CD4 T-Zellvergrößerung und Funktion durch regelnde PD-1 Niveaus auf monocytes verursacht, der zu IL-10 Produktion durch monocytes nach der Schwergängigkeit von PD-1 durch PD-L führt.

Arzneimittellehre

Geschwulst-Nekrose-Faktor fördert die entzündliche Antwort, die abwechselnd viele der klinischen Probleme verursacht, die mit autogeschützten Unordnungen wie rheumatische Arthritis, ankylosing spondylitis, entzündliche Darm-Krankheit, Schuppenflechte, hidradenitis suppurativa und widerspenstiges Asthma vereinigt sind. Diese Unordnungen werden manchmal durch das Verwenden eines TNF Hemmstoffs behandelt. Diese Hemmung kann mit einem monoclonal Antikörper wie infliximab (Remicade), adalimumab (Humira) oder certolizumab pegol (Cimzia), oder mit einem zirkulierenden Empfänger-Fusionsprotein wie etanercept (Enbrel) erreicht werden.

Siehe auch

• Lymphotoxin (Geschwulst-Nekrose-Faktor-Beta)

Wechselwirkungen

Wie man

gezeigt hat, hat Geschwulst-Nekrose-Faktor-Alpha mit TNFRSF1A aufeinander gewirkt.

Probleme mit der Nomenklatur

Einige neue Papiere haben behauptet, dass Geschwulst-Nekrose-Faktor-Alpha einfach Geschwulst-Nekrose-Faktor (TNF) genannt werden sollte, weil LEUTNANT nicht mehr TNFβ genannt wird.

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