Phenylketonuria (PKU) ist eine autosomal rückläufige metabolische genetische Unordnung, die durch eine Veränderung im Gen für das hepatische Enzym phenylalanine hydroxylase (PAH) charakterisiert ist, es machend, nichtfunktionell. Dieses Enzym ist für metabolize die Aminosäure phenylalanine (Phe) zur Aminosäure tyrosine notwendig. Wenn PAH Tätigkeit reduziert wird, wächst phenylalanine an und wird in phenylpyruvate umgewandelt (auch bekannt als phenylketone), der im Urin entdeckt wird.

Seit seiner Entdeckung hat es viele Fortschritte in seiner Behandlung gegeben. Es kann jetzt vom Patienten unter der andauernden medizinischen Aufsicht erfolgreich geführt werden, um die ernsteren Nebenwirkungen zu vermeiden. Wenn unfertig es Probleme mit der Gehirnentwicklung verursachen kann, zu progressiver geistiger Behinderung, Gehirnschaden und Beschlagnahmen führend. Frühe Fälle von PKU wurden mit einer niedrigen-phenylalanine Diät behandelt. Neue Forschung zeigt, dass Diät allein erhobene phenylalanine Niveaus nicht verhindern kann. Optimale Behandlung ist mit dem Aufrechterhalten des Bluts Niveaus von Phe in einer sicheren Reihe verbunden, während sie Diät und kognitive Entwicklung kontrolliert. Es gibt kein Heilmittel für PKU, aber Patienten, die früh diagnostiziert werden und eine strenge Diät aufrechterhalten, können eine normale Lebensdauer mit der normalen geistigen Entwicklung haben.

Geschichte

Phenylketonuria wurde vom norwegischen Arzt Ivar Asbjørn Følling 1934 entdeckt, als er bemerkt hat, dass hyperphenylalaninemia (HPA) mit geistiger Behinderung vereinigt wurde. In Norwegen ist diese Unordnung als die Krankheit von Følling, genannt nach seinem Entdecker bekannt. Dr Følling war einer der ersten Ärzte, um ausführlich berichtete chemische Analyse auf die Studie der Krankheit anzuwenden. Seine sorgfältige Analyse des Urins von zwei betroffenen Geschwister hat ihn dazu gebracht, viele Ärzte in der Nähe von Oslo zu bitten, den Urin anderer betroffener Patienten zu prüfen. Das hat zur Entdeckung derselben Substanz geführt, die er in acht anderen Patienten gefunden hatte. Er hat Tests geführt und hat Reaktionen gefunden, die benzaldehyde und Benzoesäure verursacht haben, die ihn dazu gebracht hat zu beschließen, dass die Zusammensetzung einen Benzol-Ring enthalten hat. Weitere Prüfung hat den Schmelzpunkt gezeigt, um dasselbe als phenylpyruvic Säure zu sein, die angezeigt hat, dass die Substanz im Urin war. Seine sorgfältige Wissenschaft hat viele angeregt, ähnliche peinlich genaue und sorgfältige Forschung mit anderen Unordnungen zu verfolgen.

Die Abschirmung und Präsentation

PKU wird in den Neugeborenen allgemein eingeschlossen, der Tafel von den meisten Ländern mit verschiedenen Entdeckungstechniken schirmt. Die meisten Babys in entwickelten Ländern werden für PKU bald nach der Geburt geschirmt. Die Abschirmung für PKU wird mit der Bakterienhemmungsfeinprobe (Test von Guthrie), immunoassays getan, fluorometric oder photometrische Entdeckung oder Aminosäure-Maß mit der Tandem-Massenspektrometrie (FRAU/FRAU) verwendend. Getane Maße mit der FRAU/FRAU bestimmen die Konzentration von Phe und das Verhältnis von Phe zu tyrosine, von denen beide in PKU erhoben werden.

Wenn ein Kind während des alltäglichen Neugeborenen nicht geschirmt wird, der Test schirmt (normalerweise hat 2 - 7 Tage nach der Geburt mit Proben geleistet, die durch den Neugeborenenferse-Stich gezogen sind), die Krankheit kann klinisch mit Beschlagnahmen, Albinismus (übermäßig schönes Haar und Haut), und ein "muffiger Gestank" zum Schweiß und Urin des Babys (wegen phenylacetate, einen der ketones erzeugt) präsentieren. In den meisten Fällen sollte ein mehrmaliger Test in etwa zwei Wochen getan werden, die volljährig sind, um den anfänglichen Test nachzuprüfen und jeden phenylketonuria aufzudecken, der am Anfang verpasst wurde.

Unfertige Kinder sind bei der Geburt normal, aber scheitern, früh Entwicklungsmeilensteine zu erreichen, microcephaly zu entwickeln, und progressive Schwächung der Gehirnfunktion zu demonstrieren. Hyperaktivität, EEG-Abnormitäten und Beschlagnahmen und strenge Lernkörperbehinderungen sind klinische Hauptprobleme später im Leben. Ein "muffiger oder farbloser" Gestank von Haut, Haar, Schweiß und Urin (wegen der phenylacetate Anhäufung); und eine Tendenz zu hypopigmentation und Ekzem wird auch beobachtet.

Im Gegensatz werden betroffene Kinder, die entdeckt und behandelt werden, mit geringerer Wahrscheinlichkeit neurologische Probleme verursachen oder Beschlagnahmen und geistige Behinderung haben, obwohl solche klinischen Unordnungen noch möglich sind.

Pathophysiology

Klassischer PKU

Klassischer PKU wird durch ein verändertes Gen für das Enzym phenylalanine hydroxylase (PAH) verursacht, der die Aminosäure phenylalanine zu anderen wesentlichen Zusammensetzungen im Körper umwandelt. Andere non-PAH Veränderungen können auch PKU verursachen. Das ist ein Beispiel der non-allelic genetischen Heterogenität. Das PAH Gen wird auf dem Chromosom 12 in den Bändern 12q22-q24.1 gelegen. Mehr als 400 Krankheit verursachende Veränderungen sind im PAH Gen gefunden worden. PAH Mangel verursacht ein Spektrum von Unordnungen, einschließlich klassischen phenylketonuria (PKU) und hyperphenylalaninemia (eine weniger strenge Anhäufung von phenylalanine).

bekannt, ist PKU eine autosomal rückläufige genetische Unordnung. Das bedeutet, dass beide Eltern mindestens ein verändertes Allel des PAH Gens haben müssen. Das Kind muss beide veränderten Allele, ein von jedem Elternteil erben. Deshalb ist es für einen Elternteil mit der Krankheit möglich, ein Kind ohne es zu haben, wenn der andere Elternteil ein funktionelles Allel des Gens für PAH besitzt. Und doch wird ein Kind von zwei Eltern mit PKU zwei veränderte Allele jedes Mal, und deshalb die Krankheit erben.

Phenylketonuria kann in Mäusen bestehen, die in Experimenten in die Entdeckung einer wirksamen Behandlung dafür umfassend verwendet worden sind. Das Genom des macaque Affen war kürzlich sequenced, und, wie man fand, hatte das Gen, das phenylalanine hydroxylase verschlüsselt, dieselbe Folge, die, in Menschen, als die PKU Veränderung betrachtet würde.

Tetrahydrobiopterin-unzulänglicher hyperphenylalaninemia

Eine seltenere Form von hyperphenylalaninemia kommt vor, wenn PAH normal ist, aber es gibt einen Defekt in der Biosynthese oder Wiederverwertung des cofactor tetrahydrobiopterin (BH) durch den Patienten. Dieser cofactor ist für die richtige Tätigkeit des Enzyms notwendig. Der coenzyme (hat biopterin genannt), kann als Behandlung ergänzt werden. Diejenigen, die unter PKU leiden, müssen mit Tyrosine ergänzt werden, um für Mangel von Phenylalanine Hydroxylase im Umwandeln von Phenylalanine zu Tyrosine genug verantwortlich zu sein. Tätigkeit von Dihydrobiopterin Reductase soll Dihydrobiopterin zurück in seine Form von Tetrahydrobiopterin wieder füllen, die ein wichtiger cofactor in vielen metabolischen Reaktionen im Aminosäure-Metabolismus ist. Diejenigen mit diesem Mangel können genügend Niveaus von Phenylalanine Hydroxylase erzeugen, aber da Tetrabiopterin ein cofactor für die Tätigkeit von Phenylalanine Hydroxylase ist, macht unzulänglicher Dihydrobiopterin Reductase jedes Enzym von Phenylalanine Hydroxylase erzeugt unfähig, Phenylalanine zu verwenden, um Tyorosine zu erzeugen. Tetrahydrobiopterin ist auch ein cofactor in der Produktion von L-DOPA von Tyrosine und 5 Hydroxy L Tryptophan von Tryptophan, der auch als Behandlung zusätzlich zu den Ergänzungen für Klassischen PKU ergänzt werden muss.

Niveaus von dopamine können verwendet werden, um zwischen diesen zwei Typen zu unterscheiden. Tetrahydrobiopterin ist erforderlich, phenylalanine zu tyrosine umzuwandeln, aber es ist auch erforderlich, tyrosine zu L-DOPA umzuwandeln (über das Enzym tyrosine hydroxylase), der der Reihe nach zu dopamine umgewandelt wird. Niedrige Stufen von dopamine führen zu hohen Niveaus von prolactin. Im Vergleich, in klassischem PKU, prolactin Niveaus würde relativ normal sein.

Mangel von Tetrahydrobiopterin kann durch Defekte in vier verschiedenen Genen verursacht werden. Diese Typen sind als HPABH4A, HPABH4B, HPABH4C und HPABH4D bekannt.

Metabolische Pfade

Das Enzym phenylalanine hydroxylase wandelt normalerweise die Aminosäure phenylalanine in die Aminosäure tyrosine um. Wenn diese Reaktion nicht stattfindet, wächst phenylalanine an, und tyrosine ist unzulänglich. Übermäßiger phenylalanine kann metabolized in phenylketones durch den geringen Weg, einen transaminase Pfad mit glutamate sein. Metabolites schließen phenylacetate, phenylpyruvate und phenethylamine ein. Hochniveaus von phenylalanine im Blut und der Entdeckung von phenylketones im Urin sind jedoch diagnostisch die meisten Patienten werden über die neugeborene Abschirmung diagnostiziert.

Phenylalanine ist eine große, neutrale Aminosäure (LNAA). LNAAs bewerben sich um den Transport über die Blutgehirnbarriere (BBB) über die große neutrale Aminosäure-Transportvorrichtung (LNAAT). Wenn phenylalanine im Übermaß im Blut ist, wird es die Transportvorrichtung sättigen. Übermäßige Niveaus von phenylalanine neigen dazu, die Niveaus anderen LNAAs im Gehirn zu vermindern. Jedoch, weil diese Aminosäuren für das Protein und die neurotransmitter Synthese notwendig sind, hindert Zunahme von Phe die Entwicklung des Gehirns, geistige Behinderung verursachend.

Behandlung

Wenn PKU früh genug diagnostiziert wird, kann ein betroffener Neugeborener mit der normalen Gehirnentwicklung aufwachsen, aber indem nur er sich behilft und Niveaus von Phe durch die Diät oder eine Kombination der Diät und des Medikaments kontrolliert. Optimale Gesundheitsreihen (oder "Zielreihen") sind zwischen 120 und 360 µmol/L, und gerichtet, um während mindestens der ersten 10 Jahre erreicht zu werden. Wenn Phe metabolized durch den Körper nicht sein kann, wachsen anomal hohe Niveaus im Blut an und sind für das Gehirn toxisch. Wenn verlassen, unfertig schließen Komplikationen von PKU strenge geistige Behinderung, Gehirnfunktionsabnormitäten, microcephaly, Stimmungsunordnungen, unregelmäßige Motorwirkung und Verhaltensprobleme wie Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsunordnung ein.

Alle PKU Patienten müssen an einer speziellen Diät niedrig in Phe für die optimale Gehirnentwicklung kleben. "Die Diät für das Leben" ist der von den meisten Experten empfohlene Standard geworden. Die Diät verlangt streng das Einschränken oder Beseitigen von Nahrungsmitteln hoch in Phe, wie Fleisch, Huhn, Fisch, Eier, Nüsse, Käse, Hülsenfrüchte, Milch und andere Milchprodukte. Stärkehaltige Nahrungsmittel, wie Kartoffeln, Brot, Teigwaren, und Getreide, müssen kontrolliert werden. Säuglings können noch gestillt werden, um alle Vorteile von breastmilk zur Verfügung zu stellen, aber die Menge muss auch kontrolliert werden, und die Ergänzung für fehlende Nährstoffe wird erforderlich sein. Der Süßstoff aspartame, Gegenwart in vielen Diät-Nahrungsmitteln und alkoholfreien Getränken, muss auch vermieden werden, weil aspartame aus zwei Aminosäuren besteht: phenylalanine und aspartic Säure.

Ergänzende Säuglingsformeln werden in diesen Patienten verwendet, um die Aminosäuren und anderen notwendigen Nährstoffe zur Verfügung zu stellen, die in einer niedrigen-phenylalanine Diät sonst fehlen würden. Da das Kind aufwächst, können diese durch Pillen, Formeln und besonders formulierte Nahrungsmittel ersetzt werden. (Da Phe für die Synthese von vielen Proteinen notwendig ist, ist es für das passende Wachstum erforderlich, aber Niveaus müssen in PKU Patienten ausschließlich kontrolliert werden.) Außerdem, tyrosine, der normalerweise aus phenylalanine abgeleitet wird, muss ergänzt werden.

Die mündliche Regierung von tetrahydrobiopterin (oder BH4) (ein cofactor für die Oxydation von phenylalanine) kann Blutniveaus dieser Aminosäure in bestimmten Patienten reduzieren. Das Firmenarzneimittel von BioMarin hat eine Block-Vorbereitung der Zusammensetzung sapropterin dihydrochloride (Kuvan) erzeugt, der eine Form von tetrahydrobiopterin ist. Kuvan ist das erste Rauschgift, das BH4-antwortenden PKU Patienten helfen kann (definiert unter Klinikern als über 1/2 der PKU Bevölkerung), senken Niveaus von Phe zu empfohlenen Reihen. Wenn sie nah mit einem Diätetiker arbeiten, können einige PKU Patienten, die auf Kuvan antworten, auch im Stande sein, den Betrag des natürlichen Proteins zu vergrößern, das sie essen können. Nach umfassenden klinischen Proben ist Kuvan durch den FDA für den Gebrauch in der PKU Therapie genehmigt worden. Einige Forscher und Kliniker, die mit PKU arbeiten, finden Kuvan eine sichere und wirksame Hinzufügung zur diätetischen Behandlung und vorteilhaft für Patienten mit PKU.

Mehrere andere Therapien sind zurzeit unter der Untersuchung, einschließlich der Gentherapie, großen neutralen Aminosäuren und Enzym-Ersatz-Therapie mit Phenylalanine-Ammoniak lyase (PAL). In der Vergangenheit wurde PKU-betroffenen Leuten erlaubt, Diät nach etwa acht, dann 18 Jahre alt abzugehen. Heute empfehlen die meisten Ärzte, dass PKU Patienten ihre Niveaus von Phe überall im Leben führen müssen.

Mütterlicher phenylketonuria

Für Frauen mit PKU ist es für die Gesundheit ihrer Kinder notwendig, niedrige Niveaus von Phe vorher und während Schwangerschaft aufrechtzuerhalten. Obwohl der sich entwickelnde Fötus nur ein Transportunternehmen des PKU Gens sein kann, kann die Intragebärmutterumgebung sehr hohe Niveaus von phenylalanine haben, der die Nachgeburt durchqueren kann. Das Kind kann angeborene Herzkrankheit, Wachstumszurückgebliebenheit, microcephaly und geistige Behinderung infolgedessen entwickeln. PKU-betroffene Frauen selbst sind nicht gefährdet zusätzlicher Komplikationen während Schwangerschaft.

In den meisten Ländern wird Frauen mit PKU, die Kinder haben möchten, empfohlen, ihr Blut Niveaus von Phe zu senken (normalerweise zu zwischen 2 und 6 micromol/deciliter), bevor sie schwanger werden, und sorgfältig ihre Niveaus überall in der Schwangerschaft kontrollieren. Das wird durch das Durchführen regelmäßiger Blutproben und das Haften sehr ausschließlich an einer Diät erreicht, die im Allgemeinen auf einer täglichen Basis von einem Fachmann metabolischer Diätetiker kontrolliert ist. In vielen Fällen, weil die Leber des Fötus beginnt, PAH normalerweise, das Blut der Mutter zu entwickeln und zu erzeugen, das Niveaus von Phe fallen lassen werden, eine vergrößerte Aufnahme verlangend, innerhalb der sicheren Reihe von 2-6 micromol/dL zu bleiben. Die tägliche Aufnahme von Phe der Mutter kann sich verdoppeln oder sich sogar am Ende der Schwangerschaft infolgedessen verdreifachen. Wenn mütterliches Blut Niveaus von Phe fallen unter 2 micromol/dL, anekdotische Berichte, anzeigt, dass die Mütter nachteilige Effekten, einschließlich Kopfwehs, Brechreizes, Haarausfalls und allgemeinen Unbehagens ertragen können. Wenn niedrige phenylalanine Niveaus für die Dauer der Schwangerschaft aufrechterhalten werden, gibt es keine Hochniveaus der Gefahr von Geburtsdefekten im Vergleich zu einem einer non-PKU Mutter geborenen Baby.

Babys mit PKU können Brustmilch trinken, während sie auch ihre spezielle metabolische Formel nehmen. Etwas Forschung hat angezeigt, dass eine exklusive Diät von Brustmilch für PKU Babys die Effekten des Mangels verändern kann, obwohl während des Stillens die Mutter eine strenge Diät aufrechterhalten muss, um ihre Niveaus von Phe niedrig zu behalten. Mehr Forschung ist erforderlich. US-Wissenschaftler hat im Juni 2010 bekannt gegeben, dass sie eine gründliche Untersuchung auf der Veränderung von Genen im menschlichen Erbgut führen würden. Ihre höchste Priorität ist PKU, weil es zunehmend üblich geworden ist, und Leidende häufig Kinder gebären, die Transportunternehmen des rückläufigen Gens sein werden, und selbst vorbei am Alter sechzig leben können.

Vorkommen

Das Mittelvorkommen von PKU ändert sich weit in verschiedenen menschlichen Bevölkerungen. In der Türkei zeigt jede 2600. Geburt (die höchste Rate in der Welt) PKU; in Irland, 1 in 4,500, 1 in 13,000 in Norwegen, und weniger als jeder 100000. in Finnland. In den Vereinigten Staaten zeigt ungefähr 1 in 15,000 Geburten klassischen PKU. Das Vorkommen ist in Italien, China und dem Jemen relativ hoch.

Siehe auch

• Hyperphenylalanemia
• Lofenalac
• Mangel von Tetrahydrobiopterin

Links

• Kanadischer PKU und verbündete Unordnungen

• GeneReviews/NCBI/NIH/UW-Zugang auf dem Phenylalanine Hydroxylase Mangel
• Nationale Gesellschaft für Phenylketonuria
• Nationale PKU Nachrichten
• Videos, Blogs, PKU Gemeinschaft
• PKU Online-Gemeinschaft