Adrenoleukodystrophy (ALD, auch genannt Siemerling-Creutzfeldt Disease oder die Krankheit von Addison-Schilder) ist eine seltene, geerbte Unordnung, die zu progressivem Gehirnschaden, Misserfolg der Nebennieren und schließlich des Todes führt. ALD ist eine Krankheit in einer Gruppe von genanntem leukodystrophies der genetischen Unordnungen, dessen Haupteigenschaft Schaden an myelin ist. In adrenoleukodystrophy führt die Überanhäufung von VLCFAs, um zum Gehirn, der Nebennierendrüse und dem peripherischen Nervensystem auf dem Alter des Anfalls der Krankheit zu beschädigen. Der klassische, strenge Typ ist die Kindheit Gehirnform, die, als eine X-linked Krankheit, in erster Linie Männer betrifft. Symptome fangen normalerweise zwischen den Altern 4 und 10 an und schließen Verlust vorher erworbener neurologischer geistiger Anlagen, Beschlagnahmen, Ataxie, Addisonscher Krankheit und Entartung der Seh- und Gehörfunktion ein. Es ist gesehen worden, dass Säuglings, die durch das Alter von 1 Jahr positiv diagnostiziert worden sind, gewöhnlich sehr krank durch das Alter von 1 bis 12 Jahren geworden sind und bald danach sterben. Diese strenge Form der Krankheit wurde zuerst von Ernst Siemerling und Hans Gerhard Creutzfeldt beschrieben. Eine ähnliche Form kann auch in Jugendlichen und sehr selten in Erwachsenen vorkommen. Addisonsche Krankheit kann ein anfängliches Symptom von ALD sein, und viele pädiatrische Endokrinologen werden sehr lange Kette freie Fettsäuren in kürzlich diagnostizierten Männern mit dieser Bedingung als ein Abschirmungstest auf ALD messen.

In einer anderen Form von ALD ist derjenige, der in erster Linie junge Männer, die Rückenmark-Funktionsstörung schlägt, prominenter und wird deshalb adrenomyeloneuropathy oder "AMN" genannt. Die Patienten zeichnen gewöhnlich mit der Schwäche und Taubheit der Glieder aus. Die meisten Opfer dieser Form sind auch Männer, obwohl einige weibliche Transportunternehmen Symptome von AMN ausstellen.

Erwachsene und nichttödliche Formen der Krankheit bestehen auch, aber sie sind äußerst selten. (Diese neigen dazu, sowohl Männer als auch Frauen zu betreffen und auf eine autosomal rückläufige Weise geerbt zu werden.) Einige Patienten können mit alleinigen Ergebnissen der Nebennierenunzulänglichkeit auszeichnen.

Kindheit Gehirntyp wird charakterisiert durch:

• Änderungen im Muskelton, besonders Muskelkonvulsionen und spasticity
• Durchquerte Augen
• Das verminderte Verstehen der wörtlichen Kommunikation
• Verfall der Handschrift
• Schwierigkeit in der Schule
• Schwierigkeit, gesprochenes Material verstehend
• Das Hören des Verlustes
• Hyperaktivität
• Die Verschlechterung des Nervensystem-Verfalls
• Fehlen Sie von der Koordination des Gehirns zum Körper
• Verlust der Kontrolle und des Charakters in Ausbrüchen (zufälliges plötzliches wütendes Verhalten)
• Koma
• Verminderte feine Motorkontrolle
• Lähmung
• Beschlagnahmen
• Das Schlucken von Schwierigkeiten
• Sehschwächung (Blindheit)

Diagnose

Die Diagnose wird durch klinische Ergebnisse und die Entdeckung des Serums sehr lange Kette freie saure Fettniveaus gegründet. MRI Überprüfung offenbart weiße Sache-Abnormitäten, und Neuro-Bildaufbereitungsergebnisse dieser Krankheit sind an die Ergebnisse der multiplen Sklerose etwas erinnernd. Die genetische Prüfung für die Analyse des fehlerhaften Gens ist in einigen Zentren verfügbar.

Neugeborenenabschirmung kann verfügbar in der Zukunft werden, die frühe Diagnose und Behandlung erlauben kann.

Genetik

X-linked

X-linked ALD (X-ALD) ist der grösste Teil der Standardform von ALD. In X-ALD wohnt das fehlerhafte ABCD1 Gen auf dem X Chromosom (Xq28). Das Vorkommen von X-ALD ist mindestens jede 20000. männliche Geburt. Der ABCD1 ("ATP-verbindliche Kassette, Unterfamilie D, Mitglied 1") Gen wurde 1993 und Codes für ein peroxisome für den β-oxidation von VLCFAs notwendiges Membranenprotein entdeckt.

X-ALD wird durch die übermäßige Anhäufung von sehr langer Kette Fettsäuren (VLCFA) charakterisiert, die Fettsäuren mit Ketten von 25-30 Kohlenstoff-Atomen sind. Das allgemeinste ist hexacosanoate mit einem 26 Kohlenstoffgerüst. Die Erhebung in (VLCFA) wurde von Moser ursprünglich beschrieben u. a. 1981. Die genauen Mechanismen, durch die hohe VLCFA Konzentrationen in betroffenen Organen die Krankheit verursachen, sind noch unbekannt.

Ursache

ALD zieht myelin, eine Schutzscheide ab, die Nervenzellen umgibt. Wenn das geschieht, beginnt die betroffene Person langsam, Körperfunktionen zu verlieren, und wird schließlich stumm. Der unveränderliche myelin Verlust ist wegen einer Überlastung der sehr langen Kette Fettsäuren, über die der Körper nicht verfügen kann.

Autosomal

Neugeborenenadrenoleukodystrophy (NALD) ist eine von drei autosomal rückläufigen Unordnungen, die dem Spektrum von Zellweger von peroxisome Biogenese-Unordnungen (PBD-ZSD) gehören. Die anderen zwei Unordnungen sind Syndrom von Zellweger (ZS) und kindliche Krankheit von Refsum (IRD). NALD wird am häufigsten durch Veränderungen im PEX1, dem PEX5, dem PEX10, dem PEX13 und den PEX26 Genen verursacht.

Behandlung

Während es zurzeit kein Heilmittel für die Krankheit gibt, sind einige diätetische Behandlungen, zum Beispiel, 4:1 Mischung von glyceryl trioleate und glyceryl trierucate (das Öl von Lorenzo) in der Kombination mit einer Diät niedrig in VLCSFA (sehr lange gesättigte Kettenfettsäuren), mit dem beschränkten Erfolg besonders verwendet worden, bevor Krankheitssymptome erscheinen. Eine 2005 Studie zeigt positive langfristige Ergebnisse mit dieser Annäherung. Ein 2007-Bericht schätzt auch "das Öl von Lorenzo" ab. Siehe auch das Myelin-Projekt. X-linked adrenoleukodystrophy hat einen sehr variablen klinischen Kurs sogar innerhalb einer einzelnen Familie. Es ist deshalb nicht möglich zu bestimmen, ob das Öl von Lorenzo Fortschritt der Krankheit in asymptomatic Patienten verhindert, oder wenn diese Patienten asymptomatic sogar ohne Behandlung geblieben wären. Aktueller doppelter Rollladen Suggestionsmittel-kontrollierte Proben kann im Stande sein, auf die Fragen bezüglich der Wirksamkeit der Behandlung zu antworten.

denkt, ist Stammzelle-Versetzung von Hematopoietic (HSCT, einschließlich der Knochenmark-Verpflanzung) im Stande, den Fortschritt der X-ALD Krankheit in asymptomatic oder mild symptomatischen Jungen aufzuhören, die Loes tiefer zählen lassen als 9 (ein MRI Maß der Strenge der Krankheit), obwohl Ergebnisse in symptomatischen Jungen deutlich schwächer sind. HSCT trägt eine Gefahr der Sterblichkeit und Krankhaftigkeit und wird für Patienten nicht empfohlen, deren Symptome bereits streng sind. Nabelschnur-Blutstammzelle-Verpflanzung kann eine Alternative für Patienten zur Verfügung stellen, die keinen verglichenen verwandten Stammzelle-Spender haben. Einleitende Studien weisen darauf hin, dass das Ergebnis der Schnur-Blutstammzelle-Verpflanzung für X-ALD in sehr jungen, vorsymptomatischen Patienten besonders gut ist.

Lovastatin ist ein Anticholesterin-Rauschgift, das scheint, eine Wirkung in vitro, aber nicht in Mäusen mit dem Tiermodell von adrenoleukodystrophy zu haben. Eine klinische Studie von lovastatin hat ermutigende biochemische Änderungen, aber keine objektive klinische Verbesserung gezeigt. In einem randomized, Suggestionsmittel-kontrollierter Doppelblindüberkreuzungsprobe, haben Forscher keine Wirkung von lovastatin auf Gewebeniveaus der sehr langen Kette freie Fettsäuren gefunden, und sie haben empfohlen, dass es nicht in X-ALD verwendet wird.

Zurzeit untersuchen Forscher im Krankenhaus der Kinder an der Universität Minnesotas, Dr Charnas und Dr Orchard, Mucomyst als ein Zusatz zur Knochenmark-Verpflanzung mit etwas Zunahme in der Überleben-Zeit nach der Verpflanzung in 3 Patienten.

Gemäß einer 1986-Studie kann Ölsäure die Niveaus von durchtränktem VLCFAs in vitro senken.

Nebennierenfunktion muss regelmäßig in allen Patienten mit ALD geprüft werden. Die Behandlung mit Nebennierenhormonen kann lebensrettend sein. Symptomatische und unterstützende Behandlungen für ALD schließen physische Therapie, psychologische Unterstützung und spezielle Ausbildung ein. Neue Beweise weisen darauf hin, dass eine Mischung von Ölsäure und erucic Säure, die als das "Öl von Lorenzo bekannt ist," verwaltet Jungen mit X-ALD kann reduzieren oder das Äußere von Symptomen verzögern. Knochenmark-Verpflanzungen können langfristigen Vorteil Jungen zur Verfügung stellen, die frühe Beweise von X-ALD haben, aber das Verfahren trägt Gefahr der Sterblichkeit und Krankhaftigkeit und wird für diejenigen nicht empfohlen, deren Symptome bereits streng sind, oder die den erwachsenen Anfall oder die Neugeborenenformen haben. Die mündliche Regierung von docosahexanoic (DHA) kann Säuglings und Kindern mit Neugeborenen-ALD helfen.

Verhinderung

Obwohl es keine versicherte Methode gibt, um X-ALD zu verhindern, können Gesundheitsfürsorge-Versorger das genetische Raten für zukünftige Eltern mit einer Familiengeschichte von X-ALD empfehlen. Weibliche Transportunternehmen können 85 % der Zeit diagnostiziert werden, die auf Blutniveaus der sehr langen Kette Fettsäure (VLCFA) und genetischer von Speziallaboratorien durchgeführter Prüfung gestützt ist.

Die pränatale Diagnose von X-ALD ist auch verfügbar. Es wird durch das Auswerten von Zellen von chorionic villus Stichprobenerhebung oder amniocentesis getan.

Forschung

Aktive klinische Proben sollen zurzeit im Gange bestimmen, ob die vorgeschlagenen Behandlungen wirksam sind:

• Glyceryl Trioleate (das Öl von Lorenzo) für Adrenomyelneuropathy.
• Beta-Interferon und Thalidomid Diese Studie werden geschlossen.
• Kombination von Glyceryl Trierucate und Glyceryl Trioleate (das Öl von Lorenzo) in asymptomatic Patienten.
• Stammzelle-Versetzung von Hematopoietic

Das Nationale Institut für Neurologische Unordnungen und Schlag (NINDS), unterstützt die Forschung über genetische Unordnungen wie ALD. Die Absicht dieser Forschung ist, Weisen zu finden, diese Unordnungen zu verhindern, zu behandeln und zu heilen. Intensive Grundlagenforschung hat zwei neue Annäherungen vorgeschlagen; 4-phenylbutyrate und lovastatin. Diese zwei neuen Annäherungen haben potenziell niedrigere Ebenen von VLCFA im Gehirn gekonnt, die therapeutischen Proben für beide Agenten werden geplant.

Experimentelle Therapien

Im November 2009 hat Wissenschaft einen Bericht über eine Vorstudie von zwei Patienten veröffentlicht, die Gentherapie erhalten, die mit der Blut-Stammzelletherapie verbunden ist, und feststellend, dass die Kombination "ein nützliches Werkzeug sein kann, um" X-linked ALD zu behandeln.

Jetzt erlebt ein Junge mit X-linked ALD (X-ALD) Gentherapie-Behandlungen in Frankreich. Professor Patrick Aubourg und Arzt Nathalie Cartier-Lacave behandeln ihn mit Stammzellen, die durch die Einführung von mit der Erwiderung fehlerhaftem HIV-1-derived lentiviral Vektoren verändert worden sind. Sie haben auch andere Kinder auf diese Weise erfolgreich behandelt. Sagt Nathalie Cartier-Lacave, "Wir haben die Evolution dieser Krankheit völlig stabilisiert. Diese Kinder sind so, sie gehen in die Schule, sie haben ein soziales Leben, eine normale Häuslichkeit, und es gibt keinen Grund zu denken, dass diese Stabilisierung nicht dauerhaft ist." Die Technik wurde in der Fakultät der Apotheke in Paris entwickelt. Erstens wurde peripherisches Blut Monokernzellen (PBMCs) bei den X-ALD mit dem granulocyte Kolonie stimulierenden Faktor vorher eingespritzten Patienten erhalten. CD34 Zellen (d. h. das Ausdrücken des CD34 Zelloberflächenproteins) wurden von diesen PBMC Zellbevölkerung isoliert und dann ab vivo (außerhalb des Körpers) mit einer Mischung von cytokines voraktiviert. Später wurde eine normale Kopie des ABCD1 Gens in diese Zellen mit lentiviral Vektoren eingeführt. In der Parallele wurden Patienten mit cyclophosphamide und busulfan behandelt, so dass ihre hematopoietic Stammzellen (HSCs), der die ABCD1 Veränderung enthält, außerordentlich verringert wurden. Die Patienten wurden dann mit ihren eigenen CD34 Zellen aufgegossen, die konstruiert sind, um normale Kopien des ABCD1 Gens zu enthalten. Diese haben CD34 konstruiert kann in eine riesengroße Zahl von verschiedenen Blutzelltypen differenzieren. Am wichtigsten haben sie sich in microglial Zellen verwandelt, die die Mängel im für X-ALD verantwortlichen Gehirn korrigiert haben. Wenn weitere Forschung diese Ergebnisse bestätigt, konnte das Standardbehandlung in der Zukunft werden - heterologous Knochenmark-Verpflanzungen ersetzend, die unsicher, angreifend sind, und die verlangen, dass ein vereinbarer Spender wirksam ist.

Prognose

Behandlung ist symptomatisch. Progressive neurologische Entartung macht die Prognose allgemein schwach. Tod kommt innerhalb von einem bis zehn Jahren der Präsentation von Symptomen vor. Der Gebrauch von Öl von Lorenzo, Knochenmark-Verpflanzung und Gentherapie ist zurzeit unter der Untersuchung.

Lorenzo Odone

Lorenzo Michael Murphy Odone (am 29. Mai 1978 - am 30. Mai 2008) war wahrscheinlich der berühmteste Patient mit ALD. Seine Eltern Augusto und Michaela Odone, die durch die beschränkte verfügbare Behandlung frustriert ist, haben die Erfindung von "Öl von Lorenzo" befeuert, das noch studiert wird, um zu sehen, ob es verhindern oder den Anfall der Krankheit verzögern kann. Die Suche nach einer Behandlung für Lorenzo wurde im 1992-Filmöl von Lorenzo gezeichnet, und war das Thema des Liedes von Phil Collins "Lorenzo" (auf seinem 1996-Album-Tanz Ins Licht).

Links

• GeneReviews/NCBI/NIH/UW-Zugang auf Peroxisome Biogenese-Unordnungen, Syndrom-Spektrum von Zellweger
• OMIM Einträge auf Peroxisome Biogenese-Unordnungen, Syndrom-Spektrum von Zellweger
• Europäisches Leukodystrophy Fundament
• März des Zehncentstück-Fundaments
• Vereinigtes Leukodystrophy Fundament
• Images von ALD an USUHS
• Adrenoleukodystrophy am nationalen Zentrum für die Biotechnologie-Information
• Information von ALDlife.org