β-Lactam-Antibiotika (Antibiotika des Betas-lactam) sind eine breite Klasse von Antibiotika, aus allen antibiotischen Agenten bestehend, der einen β-lactam Kern in ihren molekularen Strukturen enthält. Das schließt Penicillin-Ableitungen (penams), cephalosporins (cephems), monobactams, und carbapenems ein. Die meisten β-lactam Antibiotika arbeiten durch das Hemmen der Zellwandbiosynthese im Bakterienorganismus und sind die am weitesten verwendete Gruppe von Antibiotika. Herauf bis 2003, wenn gemessen, durch Verkäufe, war mehr als Hälfte aller gewerblich verfügbaren Antibiotika im Gebrauch β-Lactam-Zusammensetzungen.

Bakterien entwickeln häufig Widerstand gegen β-lactam Antibiotika, indem sie einen β-lactamase, ein Enzym synthetisieren, das den β-Lactam-Ring angreift. Um diesen Widerstand, β-lactam Antibiotika zu überwinden, werden häufig mit β-lactamase Hemmstoffen wie Clavulanic-Säure gegeben.

Medizinischer Gebrauch

β-Lactam-Antibiotika werden für die Prophylaxe und Behandlung von durch empfindliche Organismen verursachten Bakterieninfektionen angezeigt. Zuerst, β-lactam Antibiotika waren nur gegen mit dem Gramm positive Bakterien hauptsächlich aktiv, noch hat die neue Entwicklung des breiten Spektrums β-lactam gegen verschiedene mit dem Gramm negative Organismen aktive Antibiotika ihre Nützlichkeit vergrößert.

Nachteilige Effekten

Nachteilige Rauschgift-Reaktionen

Allgemeine nachteilige Rauschgift-Reaktionen (ADRs) für die β-lactam Antibiotika schließen Diarrhöe, Brechreiz, Ausschlag, urticaria, Superinfektion (einschließlich candidiasis) ein.

Seltene ADRs schließen Fieber, das Erbrechen, erythema, die Hautentzündung, angioedema, die Pseudomembrankolik ein.

Schmerz und Entzündung an der Spritzenseite sind auch für verwaltete β-lactam Antibiotika von parenterally üblich.

Allergie/Hyperempfindlichkeit

Immunologisch hat vermittelt nachteilige Reaktionen zu jedem β-lactam Antibiotikum können in bis zu 10 % von Patienten vorkommen, die diesen Agenten empfangen (dessen kleiner Bruchteil allergische Reaktionen aufrichtig IgE-vermittelt werden, sieh amoxicillin Ausschlag). Anaphylaxis wird in etwa 0.01 % von Patienten vorkommen. Es gibt vielleicht eine 5 %-10-%-Quer-Empfindlichkeit zwischen Penicillin-Ableitungen, cephalosporins, und carbapenems; aber diese Zahl ist von verschiedenen Ermittlungsbeamten herausgefordert worden.

Dennoch ist die Gefahr der Quer-Reaktionsfähigkeit genügend, um die Gegenindikation aller β-lactam Antibiotika in Patienten mit einer Geschichte von strengen allergischen Reaktionen (urticaria, anaphylaxis, zwischenräumliche Nierenentzündung) zu jedem β-lactam Antibiotikum zu bevollmächtigen.

Eine Jarisch-Herxheimer Reaktion kann nach der anfänglichen Behandlung einer spirochetal Infektion wie Syphilis mit einem β-lactam Antibiotikum vorkommen.

Weise der Handlung

β-Lactam-Antibiotika sind bacteriocidal und Tat durch das Hemmen der Synthese der peptidoglycan Schicht von Bakterienzellwänden. Die peptidoglycan Schicht ist für die Zellwand Strukturintegrität besonders in mit dem Gramm positiven Organismen wichtig, der äußerste und primäre Bestandteil der Wand seiend. Der Endtranspeptidation-Schritt in der Synthese des peptidoglycan wird durch den bekannten als Penicillin bindende Proteine (PBPs) erleichtert. PBPs ändern sich in ihrer Sympathie für verbindliches Penicillin oder andere β-lactam Antibiotika. Der Betrag von PBPs ändert sich unter Bakterienarten.

β-Lactam-Antibiotika sind Entsprechungen von-alanyl - alanine Endaminosäure-Rückstände auf dem Vorgänger NAM/NAG-peptide Subeinheiten der werdenden peptidoglycan Schicht. Die Strukturähnlichkeit zwischen β-lactam Antibiotika und-alanyl - alanine erleichtert ihre Schwergängigkeit zur aktiven Seite von PBPs. Der β-lactam Kern des Moleküls bindet irreversibel zu (acylates) den Rückstand von Ser der PBP aktiven Seite. Diese irreversible Hemmung des PBPs verhindert den endgültigen crosslinking (transpeptidation) der werdenden peptidoglycan Schicht, Zellwandsynthese störend.

β-Lactam-Antibiotika blockieren nicht nur die Abteilung von Bakterien, einschließlich cyanobacteria, sondern auch die Abteilung von cyanelles, den photosynthetischen organelles des glaucophytes und die Abteilung von Chloroplasten von bryophytes. Im Gegensatz haben sie keine Wirkung auf den plastids der hoch entwickelten Gefäßwerke. Das unterstützt die endosymbiotic Theorie und zeigt eine Evolution der plastid Abteilung in Landwerken an.

Unter normalen Verhältnissen, peptidoglycan Vorgänger geben einer Umbildung der Bakterienzellwand Zeichen und lösen demzufolge die Aktivierung der autolytic Zellwand aus faulenzt hydro. Die Hemmung der Quer-Verbindung durch β-lactams verursacht eine Zunahme von peptidoglycan Vorgängern, die das Verzehren von vorhandenem peptidoglycan durch autolytic auslöst, faulenzt ohne die Produktion von neuem peptidoglycan hydro. Infolgedessen wird die bakterizide Handlung von β-lactam Antibiotika weiter erhöht.

Stärke

Zwei Struktureigenschaften von β-lactam Antibiotika sind mit ihrer antibiotischen Stärke aufeinander bezogen worden. Das erste ist als der "Parameter von Woodward", h bekannt, und ist die Höhe (in Angströmen) der Pyramide, die durch das Stickstoff-Atom des β-lactam als und die drei angrenzenden Kohlenstoff-Atome als die Basis gebildet ist. Das zweite wird "den Parameter von Cohen", c genannt, und ist die Entfernung zwischen dem Kohlenstoff-Atom des carboxylate und dem Sauerstoff-Atom des β-lactam carbonyl. Wie man denkt, entspricht diese Entfernung der Entfernung zwischen der carboxylate-verbindlichen Seite und dem oxyanion Loch des PBP Enzyms. Die besten Antibiotika sind diejenigen mit höher h Werte (mehr reaktiv zur Hydrolyse) und senken C-Werte (besser zu PBPs bindend).

Weisen des Widerstands

Definitionsgemäß haben alle β-lactam Antibiotika einen β-Lactam-Ring in ihrer Struktur. Die Wirksamkeit dieser Antibiotika verlässt sich auf ihre Fähigkeit, das PBP intakte und ihre Fähigkeit zu erreichen, zum PBP zu binden. Folglich gibt es zwei Hauptweisen des Bakterienwiderstands gegen β-lactams:

Enzymatische Hydrolyse des β-Lactam-Rings

Wenn die Bakterie das Enzym β-lactamase oder das Enzym penicillinase erzeugt, wird das Enzym hydrolyse der β-lactam Ring des Antibiotikums, das unwirksame Antibiotikum machend. (Ein Beispiel solches Enzym ist NDM-1, entdeckt 2009.) Können die Gene, die diese Enzyme verschlüsseln, von Natur aus auf dem Bakterienchromosom da sein oder können über die Plasmid-Übertragung erworben werden (plasmid hat Widerstand vermittelt), und β-lactamase Genausdruck kann durch die Aussetzung von β-lactams veranlasst werden.

Die Produktion eines β-lactamase durch eine Bakterie schließt alle Behandlungsoptionen mit β-lactam Antibiotika nicht notwendigerweise aus. In einigen Beispielen, β-lactam Antibiotika kann co-administered mit einem β-lactamase Hemmstoff sein. Zum Beispiel wird Augmentin (FGP) aus amoxicillin, einem β-lactam Antibiotikum, und clavulanic Säure, einem β-lactamase Hemmstoff gemacht. Die clavulanic Säure wird entworfen, um alle β-lactamase Enzyme zu überwältigen, irreversibel zu ihnen zu binden, und effektiv als ein Gegner zu dienen, so dass der amoxicillin durch die β-lactamase Enzyme nicht betroffen wird.

Jedoch in allen Fällen, wo die Infektion mit β-lactamase-producing Bakterien verdächtigt wird, sollte die Wahl eines passenden β-lactam Antibiotikums vor der Behandlung sorgfältig betrachtet werden. Insbesondere die Auswahl passender β-lactam antibiotischer Therapie ist ganz oben der Wichtigkeit gegen Organismen mit inducible β-lactamase Ausdruck. Wenn β-lactamase Produktion inducible ist, dann wird Misserfolg, die passendste β-lactam antibiotische Therapie am Anfall der Behandlung zu verwenden, auf Induktion der β-lactamase Produktion hinauslaufen, dadurch weitere Anstrengungen mit anderen β-lactam Antibiotika schwieriger machend.

Besitz von veränderten Penicillin bindenden Proteinen

Als eine Antwort auf die vergrößerte Wirkung von β-lactams haben einige Bakterien die Proteine geändert, zu denen β-lactam Antibiotika binden. β-Lactams kann nicht binden, weil effektiv zu diesen PBPs, und infolgedessen verändert hat, sind die β-lactams bei der zerreißenden Zellwandsynthese weniger wirksam. Bemerkenswerte Beispiele dieser Weise des Widerstands schließen methicillin-widerstandsfähigen Staphylokokkus aureus (MRSA) und gegen das Penicillin widerstandsfähigen Streptokokkus pneumoniae ein. Veränderte PBPs schließen alle Behandlungsoptionen mit β-lactam Antibiotika nicht notwendigerweise aus.

Nomenklatur

β-Lactams werden gemäß ihren Kernringstrukturen klassifiziert. Zum Beispiel:

• Zu Thiazolidine-Ringen verschmolzene β-Lactams werden penams genannt.
• Zu 2,3-dihydrothiazole Ringen verschmolzene β-Lactams werden penems genannt.
• β-Lactams, die zu 2,3 dihydro 1H pyrrole Ringe verschmolzen sind, werden carbapenems genannt.
• β-Lactams, die zu 3,6 dihydro 2H 1,3 Thiazine-Ringe verschmolzen sind, werden cephems genannt.
• Zu jedem anderen Ring nicht verschmolzene β-Lactams werden monobactams genannt.

Biosyntheses

Bis heute sind zwei verschiedene Methoden von biosynthesizing der β-lactam Kern dieser Familie von Antibiotika entdeckt worden. Der erste entdeckte Pfad war der der penams und cephems. Dieser Pfad beginnt mit einem nonribosomal peptide synthetase (NRPS), ACV synthetase (ACVS), der den geradlinigen tripeptide δ-(\U 03B1\aminoadipyl erzeugt) - cysteine - valine (ACV). ACV ist oxidatively cyclized (zwei cyclizations durch ein einzelnes Enzym) zum bicyclic Zwischenglied isopenicillin N durch isopenicillin N synthase (IPNS), um die penam Kernstruktur zu bilden. Verschiedene transamidations führen zum verschiedenen natürlichen penicillins.

Die Biosynthese des cephems Zweigs von an isopenicillin N durch einen oxidative ruft Vergrößerung zum cephem Kern an. Als mit dem penams kommt die Vielfalt von cephalosporins und cephamycins aus verschiedenem transamidations, wie für den penicillins der Fall ist.

Während der Ringverschluss in penams und cephems zwischen Positionen 1 und 4 der β-lactam ist und oxidative ist, ließen der clavams und carbapenems ihre Ringe durch Zwei-Elektronen-Prozesse zwischen Positionen 1 und 2 des Rings schließen. β-Lactam synthetases sind für diese cyclizations verantwortlich, und der carboxylate der Substrate des offenen Rings wird durch ATP aktiviert. In clavams wird der β-lactam vor dem zweiten Ring gebildet; in carbapenems wird der β-Lactam-Ring zweit in der Folge geschlossen.

Die Biosynthese des β-lactam Rings von tabtoxin Spiegeln dieser der clavams und carbapenems. Der Verschluss des Lactam-Rings im anderen monobactams, wie sulfazecin und der nocardicins, kann mit einem dritten Mechanismus verbunden sein, der Inversion der Konfiguration am β-carbon einschließt.

Siehe auch

• Liste von β-lactam Antibiotika
• ATC Beta-lactam des Codes J01C antibacterials, penicillins
• ATC Code J01D Anderes Beta-lactam antibacterials
• Bakterien
• Zellwand
• Entdeckung und Entwicklung von cephalosporins
• Geschichte von Penicillin