Orexin, auch genannt hypocretin, ist ein neurotransmitter, der Erweckung, Wachen und Appetit regelt. Der grösste Teil der Standardform von narcolepsy, in dem der Leidende kurz Muskelton (cataplexy) verliert, wird durch einen Mangel an orexin im Gehirn wegen der Zerstörung der Zellen verursacht, die es erzeugen.

Das Gehirn enthält sehr wenige Zellen, die orexin erzeugen: in einem menschlichen Gehirn, ungefähr 10,000 bis 20,000 Neuronen im hypothalamus. Jedoch strecken sich die axons von diesen Neuronen überall im kompletten Gehirn- und Rückenmark aus, wo es auch Empfänger für orexin gibt.

Orexin wurde fast gleichzeitig von zwei unabhängigen Gruppen von mit der Rattegehirnforschern entdeckt. Eine Gruppe hat es orexin von orexis genannt, "Appetit" in Griechisch vorhabend; die andere Gruppe hat es hypocretin genannt, weil es im hypothalamus erzeugt wird und eine schwache Ähnlichkeit mit secretin, ein in den Eingeweiden gefundenes Hormon hat. Die wissenschaftliche Gemeinschaft hat sich auf einer Einigkeit für der Wort noch nicht niedergelassen zu verwenden.

Isoforms

Es gibt zwei Typen von orexin: orexin-A und-B (hypocretin-1 und-2). Sie sind excitatory neuropeptide Hormone mit etwa 50 % Folge-Identität, werden durch die Spaltung eines einzelnen Vorgänger-Proteins erzeugt. Orexin-A ist 33 Aminosäure-Rückstände lange und hat zwei Intrakettendisulfid-Obligationen; orexin-B ist ein geradliniger 28 Aminosäure-Rückstand peptide. Studien weisen darauf hin, dass orexin-A von größerer biologischer Wichtigkeit sein kann als orexin-B. Obwohl diese peptides von einer sehr kleinen Bevölkerung von Zellen im seitlichen und späteren hypothalamus erzeugt werden, senden sie Vorsprünge überall im Gehirn. Die orexin peptides binden zu verbundenen orexin Empfängern des zwei G-Proteins, OCHSEN und OCHSEN mit orexin-A, der sowohl zum OCHSEN als auch zu OCHSEN mit ungefähr der gleichen Sympathie bindet, während orexin-B hauptsächlich zum OCHSEN bindet und am OCHSEN 5mal weniger stark ist.

Die orexins werden peptides stark erhalten, der in allen Hauptklassen von Wirbeltieren gefunden ist.

Funktion

Das orexin System wurde am Anfang angedeutet, in erster Linie an der Anregung der Nahrungsmittelaufnahme beteiligt zu werden, die auf der Entdeckung gestützt ist, dass die Hauptregierung von orexin-A Nahrungsmittelaufnahme vergrößert. Außerdem stimuliert es Wachen und Energieverbrauch.

Braune fette Aktivierung

Die Beleibtheit in orexin Knock-Out-Mäusen ist ein Ergebnis der Unfähigkeit von braunem preadipocytes, ins braune fetthaltige Gewebe (BAT) zu differenzieren, das der Reihe nach KEULE thermogenesis reduziert. FLEDERMAUS-Unterscheidung kann in diesen Knock-Out-Mäusen durch Einspritzungen von orexin wieder hergestellt werden. Der Mangel in orexin ist auch mit narcolepsy, einer Schlaf-Unordnung verbunden worden. Außerdem sind Narcoleptic-Leute zum fettleibigen wahrscheinlicher. Folglich kann die Beleibtheit in narcoleptic Patienten wegen des orexin Mangels sein, der zu braunem Fett hypo Tätigkeit und reduzierter Energieverbrauch führt.

Wachen

Orexin scheint, Wachen zu fördern. Neue Studien zeigen an, dass eine Hauptrolle des orexin Systems metabolisch, circadian und Schlaf-Schuldeinflüsse integrieren soll, um zu bestimmen, ob ein Tier schlafen oder wach sein und energisch sein sollte. Neurone von Orexin erregen stark verschiedene Gehirnkerne mit wichtigen Rollen im Wachen einschließlich des dopamine, norepinephrine, des Histamins und der Azetylcholin-Systeme und scheinen, eine wichtige Rolle im Stabilisierungswachen und Schlaf zu spielen.

Die Entdeckung, dass eine orexin Empfänger-Veränderung den Schlaf-Unordnungseckzahn narcolepsy in Doberman Pinschern nachher verursacht, hat eine Hauptrolle für dieses System in der Schlaf-Regulierung angezeigt. Wie man auch berichtete, haben genetische Knock-Out-Mäuse, die am Gen für orexin Mangel haben, narcolepsy ausgestellt. Oft und schnell zwischen Schlaf und Wachen wechselnd, zeigen diese Mäuse viele der Symptome von narcolepsy. Forscher verwenden dieses Tiermodell von narcolepsy, um die Krankheit zu studieren. Narcolepsy läuft auf übermäßige Tagesschläfrigkeit, Unfähigkeit hinaus, Wachen am Tag (und Schlaf nachts), und cataplexy zu konsolidieren, der der Verlust des Muskeltons als Antwort auf den starken, gewöhnlich positiv, Gefühle ist. Hunde, die an einem funktionellen Empfänger für orexin Mangel haben, haben narcolepsy, während Tiere und Leute, die am orexin neuropeptide selbst auch Mangel haben, narcolepsy haben.

Die Hauptregierung von orexin-A fördert stark Wachen, Zunahme-Körpertemperatur, Ortsveränderung und entlockt eine starke Zunahme im Energieverbrauch. Schlaf-Beraubung vergrößert auch orexin-A Übertragung. Das orexin System kann so in der Regulierung des Energieverbrauchs wichtiger sein als Nahrungsmittelaufnahme. Tatsächlich haben orexin-unzulängliche narcoleptic Patienten Beleibtheit vergrößert aber nicht BMI vermindert, wie erwartet würde, wenn orexin in erster Linie ein Appetit wären, der peptide stimuliert. Eine andere Anzeige, dass Defizite von orexin narcolepsy verursachen, besteht darin, dass das Berauben von Affen des Schlafes seit 30-36 Stunden und dann das Einspritzen von ihnen mit dem neurochemical die kognitiven mit solchem Betrag des Schlaf-Verlustes normalerweise gesehenen Mängel erleichtern.

In Menschen wird narcolepsy mit einer spezifischen Variante des Komplexes des menschlichen Leukozyt-Antigens (HLA) vereinigt. Außerdem zeigt weites Genom Analyse, dass, zusätzlich zur HLA Variante, narcoleptic Menschen auch eine spezifische genetische Veränderung im geometrischen T-Zellempfänger-Alpha-Ort ausstellen. In der Verbindung veranlassen diese genetischen Anomalien das autogeschützte System, die kritischen orexin Neurone anzugreifen und zu töten. Folglich kann die Abwesenheit, Neurone in narcoleptic Menschen zu orexin-erzeugen, das Ergebnis einer autogeschützten Unordnung sein.

Nahrungsmittelaufnahme

Orexin vergrößert die Sehnsucht für das Essen, und entspricht der Funktion der Substanzen, die seine Produktion fördern.

Leptin ist ein Hormon, das durch fette Zellen und Taten als ein langfristiges inneres Maß des Energiestaates erzeugt ist. Ghrelin ist ein Kurzzeitfaktor, der durch den Magen kurz vor einer erwarteten Mahlzeit verborgen ist, und fördert stark Nahrungsmittelaufnahme.

Wie man

kürzlich gezeigt hat, sind Orexin-erzeugende Zellen durch leptin (durch den leptin Empfänger-Pfad) gehemmt worden, aber werden durch ghrelin aktiviert, und niedrige Blutzuckergehalt (hemmt Traubenzucker orexin Produktion). Wie man fordert, ist Orexin, bezüglich 2007, eine sehr wichtige Verbindung zwischen dem Metabolismus und der Schlaf-Regulierung. Solch eine Beziehung ist lange verdächtigt, auf der Beobachtung gestützt worden, dass die langfristige Schlaf-Beraubung in Nagetieren drastisch Nahrungsmittelaufnahme und Energiemetabolismus, d. h., Katabolismus mit tödlichen Folgen auf einer langfristigen Basis vergrößert.

Pharmakologisches Potenzial

Die Forschung über orexin ist noch in einer frühen Phase, obwohl viele Wissenschaftler glauben, dass mit Sitz in orexin Rauschgifte narcoleptics helfen und Vorsicht im Gehirn ohne die Nebenwirkungen von Amphetaminen vergrößern konnten.

Einleitende Forschung ist dass Show-Potenzial für orexin blockers in der Behandlung des Alkoholismus geführt worden. Laboratorium-Ratten gegeben Rauschgifte, die das orexin System ins Visier genommen haben, haben Interesse an Alkohol verloren trotz, des freien Zuganges in Experimenten gegeben zu werden.

Eine Studie hat berichtet, dass die Versetzung von orexin Neuronen in die pontine netzartige Bildung in Ratten ausführbar ist, die Entwicklung von alternativen therapeutischen Strategien zusätzlich zum pharmakologischen Eingreifen anzeigend, um narcolepsy zu behandeln.

Weil, wie man gezeigt hat, orexin-A Empfänger Rückfall zum Kokain-Suchen geregelt haben, hat eine neue Studie seine Beziehung zu Nikotin durch das Studieren von Ratten untersucht. Indem sie den orexin-A Empfänger mit niedrigen Dosen des auswählenden Gegners SB-334,867 blockiert hat, hat Nikotinselbstregierung abgenommen und auch die Motivation, um das Rauschgift zu suchen und zu erhalten. Die Studie hat gezeigt, dass das Blockieren von Empfängern im insula Selbstverwaltung, aber das nicht Blockieren von Empfängern im angrenzenden somatosensory Kortex vermindert hat. Die größte Abnahme in der Selbstregierung wurde gefunden, als man alle orexin-A Empfänger im Gehirn als Ganzes blockiert hat. Ein Grundprinzip für diese Studie war die Tatsache, dass der insula in die Regulierung von Gefühlen der Sehnsucht hineingezogen worden ist. Der insula enthält orexin-A Empfänger. Es ist berichtet worden, dass Raucher, die Schaden am insula gestützt haben, den Wunsch verloren haben zu rauchen.

Metabolismus von Lipid

Orexin-A (OXA) ist kürzlich demonstriert worden, um direkte Wirkung auf einen Teil des lipid Metabolismus zu haben. OXA stimuliert Traubenzucker-Auffassungsvermögen in 3T3-L1 adipocytes, und das hat zugenommen Energieauffassungsvermögen wird als lipids (triacylglycerol) versorgt. OXA vergrößert so lipogenesis. Es hemmt auch lipolysis und stimuliert die Sekretion von adiponectin. Wie man denkt, werden diese Effekten größtenteils über den PI3K Pfad zugeteilt, weil dieser Pfad-Hemmstoff (LY294002) völlig OXA Effekten in adipocytes blockiert. Die Verbindung zwischen OXA und dem lipid Metabolismus ist neu und zurzeit unter mehr Forschung.

Die Beleibtheit in Orexin-Knock-Out-Mäusen wird mit dem verschlechterten braunen fetthaltigen Gewebe thermogenesis vereinigt.

Geschichte und Nomenklatur

1996 haben Gautvik, de Lecea und Kollegen die Entdeckung von mehreren Genen im Ratte-Gehirn gemeldet, einschließlich einen haben sie "Klon 35 synchronisiert." Ihre Arbeit hat gezeigt, dass 35 Ausdruck klonen, wurde auf den seitlichen hypothalamus beschränkt.

Masashi Yanagisawa und Kollegen an der Universität Texas Südwestliches Medizinisches Zentrum an Dallas, ins Leben gerufen der Begriff orexin, um den orexigenic (Appetit-Anregen) Tätigkeit dieser Hormone zu widerspiegeln. In ihrer 1998-Zeitung (mit der Autorschaft, die Sakurai und Kollegen zugeschrieben ist) das Beschreiben dieser neuropeptides, haben sie auch Entdeckung von zwei orexin Empfängern gemeldet, hat OXR und OXR synchronisiert.

Luis de Lecea, Thomas Kilduff und Kollegen haben auch Entdeckung dieser derselben peptides gemeldet, sie hypocretins synchronisierend, um anzuzeigen, dass sie im hypothalamus synthetisiert werden und ihre Strukturähnlichkeit zum Hormon secretin (d. h., hypothalamic secretin) zu widerspiegeln. Das ist dieselbe Gruppe, die zuerst Klon 35 zwei Jahre früher erkannt hat.

Der Name dieser Familie von peptides ist zurzeit ein unerledigtes Problem. Der Name "orexin" ist von einigen wegen Beweise zurückgewiesen worden, dass die orexigenic Effekten dieser peptides beiläufig oder trivial sein können (d. h., orexin veranlasste Themen essen mehr, weil sie mehr wach sind), obwohl dieses Problem auch unerledigt ist, während andere Gruppen behaupten, dass der Name "hypocretin" ungeschickt ist, darauf hinweisend, dass viele neuropeptides Namen haben, die zu ihren wichtigsten Funktionen ohne Beziehung sind, und dass das Wachen einer der wichtigen Faktoren ist, der Zufuhrverhalten unterstützt. Sowohl "orexin" als auch "hypocretin" werden wahrscheinlich fortsetzen, in veröffentlichten Arbeiten zu erscheinen, bis ein bevorzugter Name von der wissenschaftlichen Gemeinschaft akzeptiert worden ist.

Auswählender ligands

Mehrere Rauschgifte, die dem orexin System folgen, sind unter der Entwicklung, entweder orexin agonists für die Behandlung von Bedingungen wie narcolepsy oder orexin Gegner für Schlaflosigkeit. Keine non-peptide agonists sind noch verfügbar, obwohl synthetischer Orexin-A polypeptide als ein Nasenspray bereitgestellt und auf Affen geprüft worden ist. Mehrere non-peptide Gegner sind in der Entwicklung jedoch; SB-649,868 ist unter der Entwicklung durch GlaxoSmithKline für Schlaf-Unordnungen und ist ein nichtauswählender orexin Empfänger-Gegner. Ein anderer OCHSE- und OCHSE-Empfänger-Gegner (GESETZ 078573, almorexant) ist eine ähnliche Zusammensetzung unter der Entwicklung für primäre Schlaflosigkeit durch Actelion. Ein dritter Zugang ist der MK-4305 von Merck.

Der grösste Teil des Ligands-Folgens dem orexin System ist bis jetzt polypeptides, der vom endogenen agonists Orexin-A und Orexin-B modifiziert ist, jedoch gibt es einige mit dem Subtyp auswählende non-peptide zu Forschungszwecken verfügbare Gegner.

• SB-334,867 - auswählender OCHSE-Gegner
• SB-408,124 - auswählender OCHSE-Gegner
• TCS-OX2-29 - auswählender OCHSE-Gegner
• EMPA (Rauschgift) (n-ethyl-2-[(6 methoxy pyridin 3 yl) - (toluene-2-sulfonyl)-amino]-n-pyridin-3-ylmethyl-acetamide) - auswählender OCHSE-Gegner

Wechselwirkung mit anderen neurotransmitter Systemen

Wie man

gezeigt hat, sind Neurone von Orexinergic zu Eingängen von der Gruppe III metabotropic glutamate Empfänger, Adenosin A1 Empfänger, muscarinic M3 Empfänger, serotonin 5-HT Empfänger, neuropeptide Y Empfänger, cholecystokinin Empfänger und catecholamines, sowie zu ghrelin, leptin, und Traubenzucker empfindlich gewesen. Neurone von Orexinergic selbst regeln Ausgabe von Azetylcholin, serotonin und noradrenaline, so trotz der relativ kleinen Zahl von orexinergic Neuronen im Vergleich zu anderen neurotransmitter Systemen im Gehirn spielt dieses System einen Schlüssel, werden Durchführungsrolle und umfassende Forschung erforderlich sein, die Details auszufasern.

Orexins folgen Gq-protein-coupled Empfängern, die durch phospholipase C (PLC) und vom Kalzium abhängige sowie mit dem Kalzium unabhängige transduction Pfade signalisieren. Diese schließen Aktivierung von electrogenic Natriumskalzium-Ex-Wechslern (NCX) und einer nichtspezifischen cationic Leitfähigkeit, wahrscheinlichen Kanälen des vergänglichen Empfänger-Potenzials kanonisch - Typ-Aktivierung (TRPC) von L-Typ-Stromspannungsabhängiger-Kalzium-Kanälen, Verschluss von G-protein-activated innerliche Berichtiger-Kalium-Kanäle (GIRK) und Aktivierung des Proteins kinases, einschließlich Proteins kinase C (PKC), Proteins kinase A (PKA) und mitogen-verbundenen Proteins kinase, auch genannt mitogen-aktiviertes Protein kinase (MAPK) ein. Handlungen von Postsynaptic von orexins auf ihren zahlreichen Neuronal-Zielen überall im CNS sind fast völlig excitatory.

Siehe auch

• Leptin

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