G Protein hat Empfänger (GPCRs), auch bekannt als sieben-transmembrane Bereichsempfänger, 7TM Empfänger, heptahelical Empfänger verbunden, schlangenförmiger Empfänger und G Protein-verbundene Empfänger (GPLR), umfassen eine große Protein-Familie von transmembrane Empfängern, dass Sinnmoleküle außerhalb der Zelle und Innensignal transduction Pfade und, schließlich, Zellantworten aktivieren. G Protein-verbundene Empfänger werden nur in eukaryotes, einschließlich der Hefe, choanoflagellates, und Tiere gefunden. Die ligands, die binden und diese Empfänger aktivieren, schließen mit dem Licht empfindliche Zusammensetzungen, Gestank, pheromones, Hormone und neurotransmitters ein, und ändern sich in der Größe von kleinen Molekülen bis peptides zu großen Proteinen. G Protein-verbundene Empfänger werden an vielen Krankheiten beteiligt, und sind auch das Ziel von etwa 40 % aller modernen medizinischen Rauschgifte.

Es gibt zwei Hauptsignal transduction Pfade, die die G Protein-verbundenen Empfänger einschließen: Der CAMPING-Signalpfad und der phosphatidylinositol geben Pfad Zeichen. Wenn ein ligand zum GPCR bindet, verursacht es eine Conformational-Änderung im GPCR, der ihm erlaubt zu handeln, weil ein guanine nucleotide Faktor (GEF) austauscht. Der GPCR kann dann ein verbundenes G-Protein durch das Austauschen seines bestimmten BIP gegen einen GTP aktivieren. Die α Subeinheit des G-Proteins, zusammen mit dem bestimmten GTP, kann sich dann vom β und den γ Subeinheiten abtrennen, um weiter intrazelluläre Signalproteine zu betreffen oder funktionelle Proteine direkt abhängig vom α Subeinheitstyp (G, G, G, G) ins Visier zu nehmen.

Klassifikation

Die genaue Größe der GPCR Superfamilie ist unbekannt, aber fast 800 verschiedene menschliche Gene (oder 4 % des kompletten Protein codierenden Genoms) sind von der Genom-Folge-Analyse vorausgesagt worden. Obwohl zahlreiche Klassifikationsschemas vorgeschlagen worden sind, wird die Superfamilie in drei Hauptklassen (A, B, und C) ohne feststellbare geteilte Folge-Homologie zwischen Klassen klassisch geteilt. Die größte Klasse ist bei weitem Klasse A, die für fast 85 % der GPCR Gene verantwortlich ist. Der Klasse Ein GPCRs wird mehr als Hälfte von diesen vorausgesagt, um Geruchsempfänger zu verschlüsseln, während die restlichen Empfänger liganded durch bekannte endogene Zusammensetzungen sind oder als Waisenempfänger klassifiziert werden. Trotz des Mangels an der Folge-Homologie zwischen Klassen teilen alle GPCRs eine allgemeine Struktur und Mechanismus des Signals transduction.

Insgesamt kann GPCRs in 6 Klassen gruppiert werden, die auf der Folge-Homologie und funktionellen Ähnlichkeit gestützt sind:

• Klasse A (oder 1) (Rhodopsin ähnlicher)
• Klasse B (oder 2) (Empfänger-Familie von Secretin)
• Klasse C (oder 3) (Metabotropic glutamate/pheromone)
• Klasse D (oder 4) (Pilzpaarung pheromone Empfänger)
• Klasse E (oder 5) (Zyklische AMPERE-Empfänger)
• Klasse F (oder 6) (Frizzled/Smoothened)

Der sehr große rhodopsin Eine Gruppe ist weiter in 19 Untergruppen (A1-A19) unterteilt worden. Mehr kürzlich ist ein alternatives Klassifikationssystem genannt GRAFS (Glutamate, Rhodopsin, Festkleben, Frizzled/Taste2, Secretin) vorgeschlagen worden.

Das menschliche Erbgut verschlüsselt Tausende von G Protein-verbundenen Empfängern, von denen ungefähr 350 Hormone, Wachstumsfaktoren und anderen endogenen ligands entdecken. Etwa 150 der im menschlichen Erbgut gefundenen GPCRs haben unbekannte Funktionen.

Einige Webserver und bioinformatics Vorhersagemethoden sind verwendet worden, für die Klassifikation von GPCRs gemäß ihrer Aminosäure-Folge allein mittels der Pseudoaminosäure-Zusammensetzungsannäherung vorauszusagen.

Physiologische Rollen

GPCRs werden an einem großen Angebot an physiologischen Prozessen beteiligt. Einige Beispiele ihrer physiologischen Rollen schließen ein:

1. Der Sehsinn: Die opsins verwenden eine photoisomerization Reaktion, elektromagnetische Radiation in Zellsignale zu übersetzen. Rhodopsin verwendet zum Beispiel die Konvertierung von 11-cis-retinal zu all-trans-retinal für diesen Zweck
2. Der Geruchssinn: Empfänger des Geruchsepithels binden odorants (Geruchsempfänger) und pheromones (vomeronasal Empfänger)
3. Verhaltens- und Stimmungsregulierung: Empfänger im Säugetiergehirn binden mehrere verschiedene neurotransmitters, einschließlich serotonin, dopamine, GABA und glutamate
4. Regulierung der Immunsystem-Tätigkeit und Entzündung: Chemokine-Empfänger binden ligands, die Zwischenzellkommunikation zwischen Zellen des Immunsystems vermitteln; Empfänger wie Histamin-Empfänger binden entzündliche Vermittler und verpflichten Zielzelltypen in der entzündlichen Antwort
5. Nervensystem-Übertragung von Autonomic: Sowohl die mitfühlenden als auch paramitfühlenden Nervensysteme werden durch GPCR Pfade geregelt, für die Kontrolle von vielen automatischen Funktionen des Körpers wie Blutdruck, Herzrate und Verdauungsprozesse verantwortlich
6. Zelldichte-Abfragung: Eine GPCR neuartige Rolle in der Regulierung der Zelldichte-Abfragung.
7. Modulation von Homeostasis (z.B, Wassergleichgewicht).

Empfänger-Struktur

GPCRs sind integrierte Membranenproteine, die sieben membranenabmessende Gebiete oder transmembrane helices besitzen. Die extracellular Teile des Empfängers können glycosylated sein. Diese extracellular Schleifen enthalten auch zwei hoch erhaltene cysteine Rückstände, die Disulfid-Obligationen bilden, um die Empfänger-Struktur zu stabilisieren. Einige sieben-transmembrane Spirale-Proteine (channelrhodopsin), die GPCRs ähneln, können Ion-Kanäle innerhalb ihres Proteins enthalten.

Früh haben Strukturmodelle für GPCRs auf ihrer schwachen Analogie zu bacteriorhodopsin basiert, für den eine Struktur sowohl durch die Elektronbeugung als auch durch X Strahl-basierte Kristallographie bestimmt worden war. 2000 wurde die erste Kristallstruktur eines Säugetier-GPCR, dieser von schwerfälligen rhodopsin , gelöst. Während die Haupteigenschaft, die sieben transmembrane helices, erhalten wird, die Verhältnisorientierung des helices unterscheiden sich bedeutsam von diesem von bacteriorhodopsin. 2007 wurde die erste Struktur eines menschlichen GPCR gelöst . Dem wurde sofort durch eine höhere Entschlossenheitsstruktur desselben Empfängers gefolgt. Dieser menschliche β-adrenergic Empfänger GPCR Struktur, herausgestellt, dem schwerfälligen rhodopsin in Bezug auf die Verhältnisorientierung des sieben-transmembrane helices hoch ähnlich zu sein. Jedoch ist die Angleichung der zweiten extracellular Schleife zwischen den zwei Strukturen völlig verschieden. Da diese Schleife den "Deckel" einsetzt, der die Spitze des ligand verbindliche Seite bedeckt, hebt dieser conformational Unterschied die Schwierigkeiten hervor, Homologie-Modelle anderen GPCRs gestützt nur auf der rhodopsin Struktur zu bauen.

Die Strukturen von aktiviertem und/oder agonist-bestimmtem GPCRs sind auch bestimmt worden. Diese Strukturen zeigen an, wie ligand, der an der extracellular Seite eines Empfängers bindet, zu Conformational-Änderungen in der cytoplasmic Seite des Empfängers führt. Die größte Änderung ist eine äußere Bewegung des cytoplasmic Teils der 5. und 6. transmembrane Spirale (TM5 und TM6). Die Struktur des aktivierten Betas 2 adrenergic Empfänger im Komplex mit G hat bestätigt, dass der Gα zu einer durch diese Bewegung geschaffenen Höhle bindet.

Beziehungen der Struktur-Funktion

Strukturell werden GPCRs durch eine extracellular N-Endstation charakterisiert, die von sieben transmembrane (7-TM) α-helices (TM-1 zu TM-7) gefolgt ist, verbunden durch drei intrazelluläre (IL-1 zu IL-3) und drei extracellular Schleifen (EL-1 zu EL-3), und schließlich eine intrazelluläre C-Endstation. Der GPCR ordnet sich in eine tertiäre Struktur ein, die einem Barrel, mit den sieben transmembrane helices das Formen einer Höhle innerhalb der Plasmamembran ähnelt, die einem ligand-verbindlichen Gebiet dient, das häufig durch EL-2 bedeckt wird. Ligands kann auch anderswohin jedoch binden, wie für umfangreicheren ligands der Fall ist (z.B, Proteine oder großer peptides), die stattdessen mit den extracellular Schleifen, oder, wie illustriert, durch die Klasse C metabotropic glutamate Empfänger (mGluRs), der N-Endschwanz aufeinander wirken. Die GPCRs der Klasse C sind durch ihren großen N-Endschwanz bemerkenswert, der auch ein ligand-verbindliches Gebiet enthält. Nach der Glutamate-Schwergängigkeit zu einem mGluR erlebt der N-Endschwanz eine Conformational-Änderung, die zu seiner Wechselwirkung mit den Rückständen der extracellular Schleifen und TM Gebiete führt. Die schließliche Wirkung aller drei Typen der agonist-veranlassten Aktivierung ist eine Änderung in den Verhältnisorientierungen des TM helices (verglichen mit einer sich drehenden Bewegung) das Führen zu einer breiteren intrazellulären Oberfläche und "Enthüllung" von Rückständen des intrazellulären helices und der TM Gebiete, die entscheidend sind, um Transduction-Funktion (d. h., G-Protein-Kopplung) Zeichen zu geben. Gegenteil agonists und Gegner können auch zu mehreren verschiedenen Seiten binden, aber die schließliche Wirkung muss Verhinderung dieser TM Spirale-Umorientierung sein.

Die Struktur der N-- und C-Endschwänze von GPCRs kann auch wichtigen Funktionen außer der Ligand-Schwergängigkeit dienen. Insbesondere die C-Endstation enthält häufig serine (Ser) oder threonine (Thr) Rückstände, die, wenn phosphorylated, zunehmen, hat die Sympathie der intrazellulären Oberfläche für die Schwergängigkeit von Gerüst-Proteinen β-arrestins (β-arr) genannt. Einmal gebunden β-arrestins verhindern sowohl sterically G-Protein-Kopplung als auch können andere Proteine rekrutieren, die zur Entwicklung von Signalkomplexen führen, die an der Pfad-Aktivierung des Extracellular-Signals hat kinase geregelt (ERK) oder dem Empfänger endocytosis (internalization) beteiligt sind. Da der phosphorylation dieser Rückstände von Ser und Thr häufig infolge der GPCR Aktivierung vorkommt, sind die β-arr-mediated G-protein-decoupling und internalization von GPCRs wichtige Mechanismen der Desensibilisierung.

Ein allgemeines Endstrukturthema unter GPCRs ist palmitoylation von einer oder mehr Seiten des C-Endschwanzes oder der intrazellulären Schleifen. Palmitoylation ist die covalent Modifizierung von cysteine (Cys) Rückstände über die Hinzufügung hydrophober acyl Gruppen, und hat die Wirkung, den Empfänger zu Cholesterin ins Visier zu nehmen - und sphingolipid-reiche Mikrogebiete der Plasmamembran haben lipid Rettungsflöße genannt. Da viele der abwärts gelegenen Wandler- und Effektor-Moleküle von GPCRs (einschließlich derjenigen, die an negativen Feed-Back-Pfaden beteiligt sind), auch zu lipid Rettungsflößen ins Visier genommen werden, hat das die Wirkung, schnelle Empfänger-Nachrichtenübermittlung zu erleichtern.

GPCRs antworten auf Extracellular-Signale, die durch eine riesige Ungleichheit von agonists, im Intervall von Proteinen zu biogenic Aminen zu Protonen, aber dem ganzen transduce dieses Signal über einen Mechanismus der G-Protein-Kopplung vermittelt sind. Das wird möglich auf Grund von einem Gebiet des Guanine-Nucleotide-Austauschfaktors (GEF) gemacht, das in erster Linie durch eine Kombination von IL-2 und IL-3 zusammen mit angrenzenden Rückständen des verbundenen TM helices gebildet ist.

Mechanismus

Der G Protein-verbundene Empfänger wird durch ein Außensignal in der Form eines ligand oder anderen Signalvermittlers aktiviert. Das schafft eine Conformational-Änderung im Empfänger, Aktivierung eines G Proteins verursachend. Weitere Wirkung hängt vom Typ des G Proteins ab.

Schwergängigkeit von Ligand

GPCRs schließen Empfänger für Sinnessignalvermittler (z.B, leichte und stimulatory Geruchsmoleküle) ein; Adenosin, bombesin, bradykinin, endothelin, γ-aminobutyric Säure (GABA), Hepatocyte-Wachstumsfaktor (HGF), melanocortins, neuropeptide Y, opioid peptides, opsins, somatostatin, GH, tachykinins, Mitglieder der vasoactive peptide Darmfamilie und vasopressin; Biogenic-Amine (z.B, dopamine, epinephrine, norepinephrine, Histamin, glutamate (metabotropic Wirkung), glucagon, Azetylcholin (muscarinic Wirkung), und serotonin); chemokines; Lipid-Vermittler der Entzündung (z.B, prostaglandins, prostanoids, Thrombozyt aktivierender Faktor und leukotrienes); und Peptide-Hormone (z.B, calcitonin, C5a anaphylatoxin, Fruchtbalg stimulierendes Hormon (FSH), Hormon (GnRH), neurokinin, Thyrotropin-Ausgabe des Hormons (TRH), cannabinoids, und oxytocin gonadotropin-veröffentlichend). GPCRs, die als Empfänger für Stimuli handeln, die noch nicht identifiziert worden sind, sind als Waisenempfänger bekannt.

Wohingegen in anderen Typen von Empfängern, die studiert worden sind, worin ligands äußerlich zur Membran binden, die ligands von GPCRs normalerweise innerhalb des transmembrane Gebiets binden. Machen Sie jedoch Spaß pro-aktivierte Empfänger werden durch die Spaltung des Teils ihres extracellular Gebiets aktiviert.

Änderung von Conformational

Der transduction des Signals durch die Membran durch den Empfänger wird nicht völlig verstanden. Es ist bekannt, dass das untätige G Protein zum Empfänger in seinem untätigen Staat gebunden wird. Sobald der ligand, die Empfänger-Verschiebungsangleichung anerkannt wird und so mechanisch das G Protein aktiviert, das sich vom Empfänger löst. Der Empfänger kann jetzt entweder ein anderes G Protein aktivieren oder zurück auf seinen untätigen Staat umschalten. Das ist eine allzu vereinfachte Erklärung, aber genügt, um den gesamten Satz von Ereignissen zu befördern.

Es wird geglaubt, dass ein Empfänger-Molekül in einem conformational Gleichgewicht zwischen aktiven und untätigen Biophysical-Staaten besteht. Die Schwergängigkeit von ligands zum Empfänger kann das Gleichgewicht zu den aktiven Empfänger-Staaten auswechseln. Drei Typen von ligands bestehen: Agonists sind ligands, die das Gleichgewicht zu Gunsten von aktiven Staaten auswechseln; Gegenteil agonists ist ligands, die das Gleichgewicht zu Gunsten von untätigen Staaten auswechseln; und neutrale Gegner sind ligands, die das Gleichgewicht nicht betreffen. Es ist noch nicht bekannt, wie genau sich die aktiven und untätigen Staaten von einander unterscheiden.

G-Protein-Zyklus der Aktivierung/Deaktivierung

Wenn der Empfänger untätig ist, kann das GEF Gebiet zu einem auch untätigen α-subunit eines heterotrimeric G-Proteins gebunden werden. Diese "G-Proteine" sind ein trimer von α, β, und γ Subeinheiten (bekannt als Gα, Gβ und Gγ, beziehungsweise), der untätig, wenn umkehrbar gebunden, zu Guanosine diphosphate (BIP) (oder wechselweise, kein guanine nucleotide), aber aktiv, wenn gebunden, zu Guanosine triphosphate (GTP) gemacht wird. Nach der Empfänger-Aktivierung aktiviert das GEF Gebiet abwechselnd allosterically das G-Protein durch die Erleichterung des Austausches eines Moleküls des BIP für GTP am α-subunit des G-Proteins. Die Zelle erhält 10:1 Verhältnis von cytosolic GTP:GDP aufrecht, so wird der Austausch für GTP gesichert. An diesem Punkt trennen sich die Subeinheiten des G-Proteins vom Empfänger, sowie einander ab, um Gα-GTP monomer und dicht aufeinander wirkenden Gβγ dimer nachzugeben, die jetzt frei sind, die Tätigkeit anderer intrazellulärer Proteine abzustimmen. Das Ausmaß, in dem sie sich jedoch verbreiten können, wird wegen des palmitoylation von Gα und der Anwesenheit eines Moleküls von Glycosylphosphatidylinositol (GPI) beschränkt, der zu den C-Endstationen von Gγ hinzugefügter covalently gewesen ist. Die phosphatidylinositol Hälfte der GPI-Verbindung enthält zwei hydrophobe acyl Gruppen dass Anker irgendwelche GPI-verbundenen Proteine (z.B. Gβγ) zur Plasmamembran, und auch, einigermaßen, zum lokalen lipid Rettungsfloß. (Vergleichen Sie das zur Wirkung von palmitoylation auf der GPCR Lokalisierung, die oben besprochen ist)

Weil Gα auch langsame GTPGDP Hydrolyse-Fähigkeit hat, wird die untätige Form des α-subunit (Gα-GDP) schließlich regeneriert, so Wiedervereinigung mit Gβγ dimer erlaubend, das "sich ausruhende" G-Protein zu bilden, das wieder zu einem GPCR binden und Aktivierung erwarten kann. Die Rate der GTP Hydrolyse wird häufig wegen der Handlungen einer anderen Familie von allosteric modulierende Proteine genannt Gangregler der G-Protein-Nachrichtenübermittlung oder RGS Proteine beschleunigt, die ein Typ sind, Protein oder LÜCKE Zu GTPase-aktivieren. Tatsächlich haben viele der primären Effektor-Proteine (z.B adenylate cyclases), die activated/inactivated auf die Wechselwirkung mit Gα-GTP auch werden, LÜCKE-Tätigkeit. So sogar in dieser frühen Bühne dabei hat GPCR-eingeführte Nachrichtenübermittlung die Kapazität für die Selbstbeendigung.

GPCR Nachrichtenübermittlung

Wenn ein Empfänger in einem aktiven Staat auf ein G Protein stößt, kann er es aktivieren. Einige Beweise weisen darauf hin, dass Empfänger und G Proteine wirklich vorverbunden werden. Zum Beispiel betrifft die Schwergängigkeit von G Proteinen zu Empfängern die Sympathie des Empfängers für ligands. Aktivierte G Proteine werden zu GTP gebunden.

Weiteres Signal transduction hängt vom Typ des G Proteins ab. Das Enzym adenylate cyclase ist ein Beispiel eines Zellproteins, das durch ein G Protein, in diesem Fall das G Protein geregelt werden kann G. Adenylate cyclase Tätigkeit wird aktiviert, wenn es zu einer Subeinheit des aktivierten G Proteins bindet. Die Aktivierung von adenylate cyclase endet, wenn das G Protein zum BIP-gebundenen Staat zurückkehrt.

Adenylate cyclases (über die 9 membranengebundene und Cytosolic-Formen in Menschen bekannt sind) kann auch aktiviert oder auf andere Weisen gehemmt werden (z.B, Schwergängigkeit von Ca2 +/Calmodulin), der die Tätigkeit dieser Enzyme auf eine zusätzliche oder synergistische Mode zusammen mit den G Proteinen modifizieren kann.

Die durch einen GPCR aktivierten Signalpfade werden durch die primäre Folge und tertiäre Struktur des GPCR selbst beschränkt, aber schließlich durch die besondere Angleichung bestimmt, die durch einen besonderen ligand, sowie die Verfügbarkeit von Wandler-Molekülen stabilisiert ist. Zurzeit, wie man betrachtet, verwerten GPCRs zwei primäre Typen von Wandlern: G-Proteine und β-arrestins. Weil β-arr's nur hohe Sympathie zur Phosphorylated-Form vom grössten Teil von GPCRs haben (sieh oben oder unten), die Mehrheit der Nachrichtenübermittlung ist nach der G-Protein-Aktivierung schließlich abhängig. Jedoch berücksichtigt die Möglichkeit für die Wechselwirkung wirklich G-Protein unabhängige Nachrichtenübermittlung, um vorzukommen.

G-Protein-Dependent-Nachrichtenübermittlung

Es gibt drei HauptG-protein-mediated Signalpfade, hat durch vier Unterklassen von G-Proteinen vermittelt, die von einander durch die Folge-Homologie (G, G, G, und G) bemerkenswert sind. Jede Unterklasse des G-Proteins besteht aus vielfachen Proteinen, jeder das Produkt von vielfachen Genen und/oder Verbindungsschwankungen, die sie mit Unterschieden im Intervall vom feinen zum verschiedenen hinsichtlich Signaleigenschaften erfüllen können, aber im Allgemeinen scheinen sie, in vier Klassen vernünftig gruppiert zu werden. Weil das Signal transducing Eigenschaften der verschiedenen möglichen βγ Kombinationen nicht scheint, sich von einander radikal zu unterscheiden, werden diese Klassen gemäß dem isoform ihres α-subunit definiert.

Während die meisten GPCRs dazu fähig sind, mehr als einen Gα-subtype zu aktivieren, zeigen sie auch eine Vorliebe für einen Subtyp über einen anderen. Wenn der aktivierte Subtyp vom ligand abhängt, der zum GPCR gebunden wird, wird das funktionelle Selektivität (auch bekannt als geagonist-leiteter Schwarzhandel oder Angleichung spezifischer agonism) genannt. Jedoch kann die Schwergängigkeit jedes einzelnen besonderen agonist auch Aktivierung von vielfachen verschiedenen G-Proteinen beginnen, weil es dazu fähig sein kann, mehr als eine Angleichung des GEF Gebiets des GPCR sogar über den Kurs einer einzelnen Wechselwirkung zu stabilisieren. Zusätzlich kann eine Angleichung, die vorzugsweise einen isoform von Gα aktiviert, einen anderen aktivieren, wenn das bevorzugte weniger verfügbar ist. Außerdem können Feed-Back-Pfade auf Empfänger-Modifizierungen hinauslaufen (z.B phosphorylation), die die G-Protein-Vorliebe verändern. Unabhängig von diesen verschiedenen Nuancen wird der bevorzugte Kopplungspartner des GPCR gewöhnlich gemäß dem G-Protein definiert, das am offensichtlichsten durch den endogenen ligand unter den meisten physiologischen und/oder experimentellen Bedingungen aktiviert ist.

G Nachrichtenübermittlung

1. Der Effektor sowohl des G als auch der G Pfade ist das Monophosphat des Zyklischen Adenosins (LAGER), das Enzym Adenylate Cyclase oder AC erzeugt. Während es zehn verschiedene AC Genprodukte in Säugetieren, jedem mit feinen Unterschieden im Gewebevertrieb und/oder der Funktion gibt, katalysieren alle die Konvertierung von cytosolic Adenosin Triphosphate (ATP), um ZU ZELTEN, und alle werden durch G-Proteine der G Klasse direkt stimuliert. Umgekehrt hemmt die Wechselwirkung mit Gα Subeinheiten des Typs G AC davon, LAGER zu erzeugen. So wird ein mit G verbundener GPCR den Handlungen eines GPCR entgegenwirken, der mit G, und umgekehrt verbunden ist. Das Niveau des cytosolic LAGERS kann dann die Tätigkeit von verschiedenen Ion-Kanälen sowie Mitglieder der ser/thr spezifischen Familie von Protein Kinase A (PKA) bestimmen. So wird LAGER als ein zweiter Bote und PKA als ein sekundärer Effektor betrachtet.
2. Der Effektor des G Pfads ist Phospholipase C-β (PLCβ), der die Spaltung von membranengebundenen phosphatidylinositol 4,5-biphosphate (PIP2) in die zweiten Boten inositol (1,4,5) trisphosphate (IP3) und diacylglycerol (DAG) katalysiert. IP3 folgt IP3 in der Membran von endoplasmic reticulum (ER) gefundenen Empfängern, Ausgabe von Ca vom ER zu entlocken, während sich DAG entlang der Plasmamembran verbreitet, wo es lokalisierten Formen jeder Membran eines zweiten ser/thr kinase aktivieren kann, hat Protein Kinase C (PKC) genannt. Da viele isoforms von PKC auch durch Zunahmen in intrazellulärem Ca aktiviert werden, können beide diese Pfade auch auf einander zusammenlaufen, um durch denselben sekundären Effektor zu signalisieren. Erhöhter intrazellulärer Ca bindet auch, und allosterically aktiviert Proteine genannt Calmodulins, die der Reihe nach fortsetzen zu binden und allosterically Enzyme wie Ca2 +/Calmodulin-dependant Kinases (CAMKs) aktivieren.
3. Die Effektoren des G Pfads sind drei RhoGEFs (p115-RhoGEF, PDZ-RhoGEF und LARG), der, wenn gebunden, zu G allosterically den cytosolic kleinen GTPase, Rho aktivieren. Einmal gebunden zu GTP kann Rho dann fortsetzen, verschiedene Proteine zu aktivieren, die für die cytoskeleton Regulierung wie Rho-kinase (FELSEN) verantwortlich sind. Die meisten GPCRs, die sich zu G auch paaren, paaren sich zu anderen Unterklassen, häufig G.

Gβγ Nachrichtenübermittlung

Die obengenannten Beschreibungen ignorieren die Effekten von Gβγ-signalling, der auch, insbesondere im Fall von aktiviertem G-coupled GPCRs wichtig sein kann. Die primären Effektoren von Gβγ sind verschiedene Ion-Kanäle wie G-protein-regulated, der Innerlich K + Kanäle (GIRKs), P/Q- und N-leitende Stromspannung-gated Ca Kanäle, sowie ein isoforms von AC und PLC, zusammen mit einem Phosphoinositide-3-Kinase (PI3K) isoforms Berichtigt.

G-Protein-independent Nachrichtenübermittlung

Obwohl sie davon klassisch gedacht werden, nur zusammen zu arbeiten, kann GPCRs durch G-protein-independent Mechanismen signalisieren, und heterotrimeric G-Proteine können funktionelle von GPCRs unabhängige Rollen spielen. GPCRs kann unabhängig durch viele Proteine signalisieren, die bereits für ihre Rollen in G-protein-dependent erwähnt sind, der wie β-arrs, GRKs und Srcs signalisiert. Zusätzlich können weitere Gerüst-Proteine, die an der Subzelllokalisierung von GPCRs (z.B, PDZ-domain-containing Proteine) beteiligt sind, auch als Signalwandler handeln. Meistenteils ist der Effektor ein Mitglied der MAPK Familie.

Beispiele

Gegen Ende der 1990er Jahre haben Beweise begonnen anzuwachsen, um darauf hinzuweisen, dass einige GPCRs im Stande sind, ohne G Proteine zu signalisieren. Die ERK2, wie man gezeigt hat, ist mitogen-aktiviertes Protein kinase, ein Tastensignal transduction Vermittler stromabwärts der Empfänger-Aktivierung in vielen Pfaden, als Antwort auf die CAMPINGVERMITTELTE Empfänger-Aktivierung im Schlamm aktiviert worden, formen D. discoideum trotz der Abwesenheit des verbundenen G Proteins α- und β-subunits.

In Säugetierzellen ist der viel-studierte β-adrenoceptor demonstriert worden, um den ERK2 Pfad, danach arrestin-vermittelt, das Ausschalten der G-Protein-Mediated-Nachrichtenübermittlung zu aktivieren. Deshalb scheint es wahrscheinlich, dass einige Mechanismen, die vorher geglaubt sind, rein mit dem Empfänger desensitisation verbunden zu sein, wirklich Beispiele von Empfängern sind, die ihren Signalpfad schalten anstatt, einfach ausgeschaltet zu werden.

In Nierezellen, der bradykinin Empfänger, wie man gezeigt hat, hat B2 direkt mit einem Protein tyrosine phosphatase aufeinander gewirkt. Die Anwesenheit eines tyrosine-phosphorylated ITIM (immunoreceptor mit Sitz in tyrosine hemmendes Motiv) Folge im B2 Empfänger ist notwendig, um diese Wechselwirkung und nachher die antiproliferative Wirkung von bradykinin zu vermitteln.

GPCR-unabhängige Nachrichtenübermittlung durch heterotrimeric G-Proteine

Obwohl es ein relativ unreifes Gebiet der Forschung ist, scheint es, dass heterotrimeric G-Proteine auch an der Non-GPCR-Nachrichtenübermittlung teilnehmen können. Es gibt Beweise für Rollen als Signalwandler in fast allen anderen Typen der Empfänger-vermittelten Nachrichtenübermittlung, einschließlich integrins, Empfänger tyrosine kinases (RTKs), cytokine Empfänger (JAK/STATs), sowie Modulation von verschiedenen anderen "zusätzlichen" Proteinen wie GEFs, Guanine-nucleotide Trennungshemmstoffe (GDIs) und Protein phosphatases. Es kann sogar spezifische Proteine dieser Klassen geben, deren primäre Funktion als ein Teil von GPCR-unabhängigen Pfaden, genannte Aktivatoren des G-Proteins ist, das (AGS) Zeichen gibt. Sowohl die Allgegenwart dieser Wechselwirkungen als auch die Wichtigkeit von Gα dagegen. Gβγ Subeinheiten zu diesen Prozessen sind noch unklar.

Details des LAGERS und der PIP2 Pfade

Es gibt zwei Hauptsignal transduction Pfade, die den G Protein-verbundene Empfänger einschließen: CAMPING-Signalpfad und Phosphatidylinositol geben Pfad Zeichen.

CAMPING-Signalpfad

Das CAMPING-Signal transduction enthält 5 Hauptcharaktere: stimulierender Hormonempfänger (Rs) oder hemmender Hormonempfänger (Ri) ；Stimulative regelndes G-Protein (Gs) oder hemmendes regelndes G-Protein (Gi) ；Adenylyl cyclase; Protein Kinase A (PKA); und LAGER phosphodiesterase.

Stimulierender Hormonempfänger (Rs) ist ein Empfänger, der mit stimulierenden Signalmolekülen binden kann, während hemmendes Hormon (Ri) ein Empfänger ist, der mit hemmenden Signalmolekülen binden kann.

Stimulierendes regelndes G-Protein ist ein G, der mit dem stimulierenden Hormonempfänger (Rs) Protein-verbunden ist, und seine α Subeinheit nach der Aktivierung konnte die Tätigkeit eines Enzyms oder anderen intrazellulären Metabolismus stimulieren. Im Gegenteil wird hemmendes regelndes G-Protein mit einem hemmenden Hormonempfänger verbunden, und seine α Subeinheit nach der Aktivierung konnte die Tätigkeit eines Enzyms oder anderen intrazellulären Metabolismus hemmen.

Adenylyl cyclase ist ein 12-transmembrane glucoprotein, der ATP katalysiert, um LAGER mit der Hilfe von cofactor Mg oder Mn zu bilden. Das erzeugte LAGER ist ein zweiter Bote im Zellmetabolismus und ist ein allosteric Aktivator zum Protein kinase A.

Protein kinase A ist ein wichtiges Enzym im Zellmetabolismus wegen seiner Fähigkeit, Zellmetabolismus durch phosphorylating spezifische begangene Enzyme im metabolischen Pfad zu regeln. Es kann auch spezifischen Genausdruck, Zellsekretion und Membranendurchdringbarkeit regeln. Das Protein-Enzym enthält zwei katalytische Subeinheiten und zwei Durchführungssubeinheiten. Wenn es keinen cAMP，the Komplex gibt, ist untätig. Wenn LAGER zu den Durchführungssubeinheiten bindet, wird ihre Angleichung verändert, die Trennung der Durchführungssubeinheiten verursachend, die Protein kinase A aktiviert und weitere biologische Effekten erlaubt.

LAGER phosphodiesterase ist ein Enzym, das LAGER zu 5 '-Ampere erniedrigen kann, die das Signal begrenzen werden.

Phosphatidylinositol geben Pfad Zeichen

Im Phosphatidylinositol-Signalpfad bindet das Extracellular-Signalmolekül mit dem G-Protein-Empfänger (G) auf der Zelloberfläche und aktiviert phospholipase C, der auf der Plasmamembran gelegen wird. Der lipase hydrolyzes phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP2) in die zwei zweiten Boten: Inositol 1,4,5-trisphosphate (IP3) und Diacylglycerol (DAG). IP3 bindet mit dem Empfänger in der Membran des glatten endoplasmic reticulum, und mitochondria, Hilfe öffnet den Kanal von Ca. DAG wird helfen, Protein Kinase C (PKC), der phosphorylates viele andere Proteine zu aktivieren, ihre katalytischen Tätigkeiten ändernd, zu Zellantworten führend. Die Effekten von Ca sind auch bemerkenswert: es arbeitet mit DAG im Aktivieren von PKC zusammen und kann CaM kinase Pfad aktivieren, in dem Kalzium Protein calmodulin abgestimmt hat (NOCKEN) bindet Ca, erlebt eine Änderung in der Angleichung, und aktiviert CaM kinase II, der einzigartige Fähigkeit hat, seine verbindliche Sympathie zu CaM durch autophosphorylation zu vergrößern, für die Aktivierung anderer Enzyme nicht verfügbaren CaM machend. Die kinase dann phosphorylates nehmen Enzyme ins Visier, ihre Tätigkeiten regelnd. Die zwei Signalpfade werden zusammen durch den CA-NOCKEN verbunden, der auch eine Durchführungssubeinheit von adenylyl cyclase und phosphodiesterase im CAMPING-Signalpfad ist.

Empfänger-Regulierung

GPCRs werden desensibilisiert, wenn ausgestellt, zu ihrem ligand seit einer anhaltenden Zeitspanne. Es gibt zwei anerkannte Formen der Desensibilisierung: 1) homologe Desensibilisierung, in der der aktivierte GPCR downregulated ist; und 2) Heterologous-Desensibilisierung, worin der aktivierte GPCR downregulation eines verschiedenen GPCR verursacht. Die Schlüsselreaktion dieses downregulation ist der phosphorylation des intrazellulären (oder cytoplasmic) Empfänger-Gebiet durch das Protein kinases.

Phosphorylation durch das CAMPING-ABHÄNGIGE Protein kinases

Zyklisches vom AMPERE ABHÄNGIGES Protein kinases (Protein kinase A) wird durch die Signalkette aktiviert, die aus dem G Protein kommt (der durch den Empfänger aktiviert wurde) über adenylate cyclase und zyklisches AMPERE (LAGER). In einem Feed-Back-Mechanismus haben diese kinases phosphorylate der Empfänger aktiviert. Je länger der Empfänger aktiv bleibt, desto mehr kinases aktiviert werden, sind mehr Empfänger phosphorylated. In β-adrenoceptors läuft dieser phosphorylation auf die Schaltung der Kopplung von der G Klasse des G-Proteins zur G Klasse hinaus. CAMPING-ABHÄNGIGER PKA hat vermittelt phosphorylation kann heterologous desensitisation in Empfängern außer denjenigen verursachen, die aktiviert sind.

Phosphorylation durch GRKs

Der G Protein-verbundene Empfänger kinases (GRKs) ist Protein kinases dass phosphorylate nur aktiver GPCRs.

Phosphorylation des Empfängers kann zwei Folgen haben:

1. Versetzung: Der Empfänger ist zusammen mit dem Teil der Membran, in der es eingebettet, zum Inneren der Zelle gebracht wird, wo es dephosphorylated innerhalb der acidic blasenförmigen Umgebung und dann zurückgebracht ist. Dieser Mechanismus wird verwendet, um langfristige Aussetzung zum Beispiel zu einem Hormon zu regeln, indem er resensitisation erlaubt wird, desensitisation zu folgen. Wechselweise kann der Empfänger lysozomal Degradierung erleben, oder verinnerlicht bleiben, wo, wie man denkt, es an der Einleitung von Signalereignissen teilnimmt, von von denen der Natur von der Subzelllokalisierung des verinnerlichten vesicle abhängen.
2. Arrestin, der sich verbindet: Der phosphorylated Empfänger kann mit arrestin Molekülen verbunden werden, die ihn davon abhalten, zu binden (und zu aktivieren) G Proteine, effektiv ihn seit einer kurzen Zeitspanne ausschaltend. Dieser Mechanismus wird zum Beispiel mit rhodopsin in Netzhaut-Zellen verwendet, um die Aussetzung vom hellen Licht zu ersetzen. In vielen Fällen, arrestin, zum Empfänger bindend, ist eine Vorbedingung für die Versetzung. Zum Beispiel hat Beta-arrestin zu β-Adrenoreceptors-Taten als ein Adapter gebunden, um mit clathrin, und mit der Beta-Subeinheit von AP2 (clathrin Adapter-Moleküle) zu binden; so handelt der arrestin hier als ein Schafott, das die für clathrin-vermittelten endocytosis von β-adrenoreceptors erforderlichen Bestandteile sammelt.

Mechanismen von GPCR geben Beendigung Zeichen

Wie oben erwähnt können G-Proteine ihre eigene Aktivierung wegen ihrer inneren GTPGDP Hydrolyse-Fähigkeit begrenzen. Jedoch geht diese Reaktion an einer langsamen Rate weiter (.02 times/sec), und so würde man ungefähr 50 Sekunden für jedes einzelne G-Protein brauchen, um auszuschalten, wenn andere Faktoren in Spiel nicht einträten. Tatsächlich gibt es ungefähr 30 isoforms von RGS Proteinen, die, wenn gebunden, zu Gα durch ihr LÜCKE-Gebiet, die Hydrolyse-Rate zu 30 times/sec beschleunigen. Diese 1500-fache Zunahme in der Rate berücksichtigt die Zelle, um auf Außensignale mit der hohen Geschwindigkeit, sowie Raumentschlossenheit wegen des beschränkten Betrags des zweiten Boten zu antworten, der erzeugt werden kann und beschränkte Entfernung, die ein G-Protein in.03 Sekunden ausgießen kann. Größtenteils sind die RGS Proteine in ihrer Fähigkeit gemischt, G-Proteine zu aktivieren, während, welcher RGS an einem gegebenen Signalpfad beteiligt wird, scheint, durch das Gewebe und GPCR mehr bestimmt zu werden, der beteiligt ist als irgend etwas anderes. Zusätzlich haben RGS Proteine die zusätzliche Funktion, die Rate des GTP-BIP-Austausches an GPCRs, (d. h. als eine Art co-GEF) weiter das Beitragen zur Zeitentschlossenheit der GPCR-Nachrichtenübermittlung zu vergrößern.

Außerdem kann der GPCR selbst desensibilisiert werden. Das kann als vorkommen:

1. ein direktes Ergebnis des ligand Berufs, worin die Änderung in der Angleichung Einberufung erlaubt, Kinases (GRKs) Zu GPCR-regeln, die zu phosphorylate verschiedenen serine/threonine Rückständen von IL-3 und dem C-Endschwanz weitergehen. Auf GRK phosphorylation wird die Sympathie des GPCR für β-arrestin (β-arrestin-1/2 in den meisten Geweben) vergrößert, an dem Punkt β-arrestin binden und zu beiden handeln kann, welche sterically G-Protein-Kopplung hindern sowie den Prozess des Empfängers internalization durch clathrin-vermittelten endocytosis beginnen. Weil nur der liganded Empfänger durch diesen Mechanismus desensibilisiert wird, wird es homologe Desensibilisierung genannt
2. die Sympathie für β-arr kann vergrößert in einem ligand Beruf und GRK-unabhängiger Weise durch phosphorylation von verschiedenen ser/thr Seiten (sondern auch von IL-3 und dem C-Endschwanz) durch PKC und PKA. Diese phosphorylations sind häufig genügend, um G-Protein-Kopplung selbstständig ebenso zu verschlechtern.
3. PKC/PKA, kann statt dessen phosphorylate GRKs, der auch zu GPCR phosphorylation und β-arrestin führen kann, der auf eine mit dem Beruf unabhängige Weise bindet. Diese letzten zwei Mechanismen berücksichtigen Desensibilisierung eines GPCR erwarteten zu den Tätigkeiten von anderen oder heterologous Desensibilisierung. GRKs kann auch LÜCKE-Gebiete haben und kann so zu inactivation durch non-kinase Mechanismen ebenso beitragen. Eine Kombination dieser Mechanismen kann auch vorkommen.

Sobald β-arrestin zu einem GPCR gebunden wird, erlebt er eine Conformational-Änderung, die es erlaubt, als ein Gerüst-Protein für einen Adapter-Komplex genannt AP 2 zu dienen, der der Reihe nach Rekruten anwirbt, hat ein anderes Protein clathrin genannt. Wenn genug Empfänger im lokalen Gebiet clathrin auf diese Weise rekrutieren, sammeln sie an, und die Membran knospt innerlich infolge Wechselwirkungen zwischen den Molekülen von clathrin in genanntem opsonization eines Prozesses. Sobald die Grube davon geklemmt worden ist, hat die Plasmamembran wegen der Handlungen von zwei anderen Proteinen amphiphysin und dynamin genannt, es ist jetzt ein endocytic vesicle. An diesem Punkt haben sich die Adapter-Moleküle und clathrin abgetrennt, und der Empfänger wird entweder trafficked zurück zur Plasmamembran oder ins Visier genommen zu lysosomes für die Degradierung sein.

An jedem Punkt in diesem Prozess kann der β-arrestins auch andere Proteine wie Nichtempfänger tyrosine kinase (nRTK), c-SRC rekrutieren, der Aktivierung von ERK1/2 oder anderes mitogen-aktiviertes Protein kinase (MAPK) beginnen, das durch, zum Beispiel, phosphorylation vom kleinen GTP-ase, Ras signalisiert, oder die Proteine der ERK-Kaskade direkt rekrutieren kann (d. h., Raf-1, MEK, ERK-1/2), an dem Punkt-Nachrichtenübermittlung wegen ihrer nächsten Nähe zu einander begonnen wird. Ein anderes Ziel von c-SRC ist die dynamin an endocytosis beteiligten Moleküle. Dynamins polymerize um den Hals eines eingehenden vesicle und ihr phosphorylation durch c-SRC stellen die Energie zur Verfügung, die für die Conformational-Änderung notwendig ist, die das "Endklemmen von" von der Membran erlaubt.

GPCR Zellregulierung

Empfänger-Desensibilisierung wird durch eine Kombination phosphorylation, β-arr Schwergängigkeit und endocytosis, wie beschrieben, oben vermittelt. Downregulation kommt vor, wenn endocytosed Empfänger in einem endosome eingebettet wird, der trafficked ist, um sich mit einem organelle genannt einen lysosome zu verschmelzen. Weil lysosomal Membranen an Protonenpumpen reich sind, hat ihr Innere niedrigen pH (4.8 gegen den pH7.2 cytosol), der handelt, um den GPCRs zu denaturieren. Zusätzlich enthalten lysosomes viele degradative Enzyme, einschließlich macht Spaß pro-, der nur an solchem niedrigem pH fungieren kann, und so können die peptide Obligationen, die sich den Rückständen des GPCR zusammen anschließen, zerspaltet werden. Ob ein gegebener Empfänger trafficked zu einem lysosome ist, der in endosomes gehindert ist, oder trafficked zurück zur Plasmamembran von einer Vielfalt von Faktoren, einschließlich des Empfänger-Typs und Umfangs des Signals abhängt.

GPCR Regulierung wird durch Genabschrift-Faktoren zusätzlich vermittelt. Diese Faktoren können vergrößern oder Genabschrift vermindern und so vergrößern oder die Generation von neuen Empfängern vermindern (- oder Unten-Regulierung), der zur Zellmembran reisen wird.

Empfänger oligomerization

Es wird allgemein akzeptiert, dass G-protein-coupled Empfänger heteromers wie homo-bilden können und heterodimers sowie kompliziertere oligomeric Strukturen, und tatsächlich, wie man gezeigt hat, heterodimerization für die Funktion von Empfängern wie der metabotropic GABA (B) Empfänger notwendig gewesen ist. Jedoch ist es jetzt unbewiesen, dass wahre heterodimers bestehen. Anwesende biochemische und physische Techniken haben an der Entschlossenheit Mangel, um zwischen verschiedenem homodimers zu differenzieren, der in einen oligomer gesammelt ist oder 1:1 heterodimers wahr ist. Es ist auch unklar, wie die funktionelle Bedeutung von oligomerization sein könnte, obwohl es gedacht wird, dass das Phänomen zur pharmakologischen Heterogenität von GPCRs gewissermaßen nicht vorher vorausgesehen beitragen kann. Das ist ein aktiv studiertes Gebiet in der GPCR Forschung.

Das am besten studierte Beispiel des Empfängers oligomerisation ist der metabotropic GABA Empfänger. Diese Empfänger werden durch heterodimerization von GABAR1 und GABAR2 Subeinheiten gebildet. Der Ausdruck des GABAR1 ohne den GABAR2 in heterologous Systemen führt zu Retention der Subeinheit im endoplasmic reticulum. Der Ausdruck der GABAR2 Subeinheit allein führt inzwischen, um Ausdruck der Subeinheit zu erscheinen, obwohl ohne funktionelle Tätigkeit (d. h. bindet der Empfänger agonist nicht und kann keine Antwort im Anschluss an die Aussetzung von agonist beginnen). Der Ausdruck der zwei Subeinheiten führt zusammen zu Plasmamembranenausdruck des funktionellen Empfängers. Es ist dass GABAR2 gezeigt worden, der zur GABAR1-Ursache-Maskierung eines Retentionssignals von funktionellen Empfängern bindet.

Der Ursprung und die Diversifikation der Superfamilie

Das Signal transduction hat durch die Superfamilie von GPCRs vermittelt wurden zurück zum Ursprung von multicellularity verfolgt. Neue Berichte haben gezeigt, dass die Säugetier-wie GPCRs im Fungus-Königreich gefunden wurden und gemäß dem GRAFS auf den GPCR Fingerabdrücken gestützten Klassifikationssystem klassifiziert wurden. Die Identifizierung der Superfamilienmitglieder über das Gebiet von Eukaryotic und den Vergleich der Familie spezifische Motive haben gezeigt, dass die Superfamilie von GPCRs einen allgemeinen Ursprung hat. Charakteristische Motiv-Unterstützung, dass drei unter den fünf GRAFS Familien, Rhodopsin, sich Festkleben und Geröstet von den CAMPING-Empfängern von Dictyostelium discoideum vor dem Spalt von Opisthokonts entwickelt hat. Später hat sich die Familie von Secretin von der Festkleben-Empfänger-Familie vor dem Spalt von Fadenwürmern entwickelt.

Dictyostelium discoideum

Ein neuartiger GPCR, der einen lipid kinase Gebiet enthält, ist kürzlich in Dictyostelium discoideum identifiziert worden, der Zelldichte-Abfragung regelt.

Siehe auch

• Waisenempfänger
• Pepducins, eine Klasse von Rauschgift-Kandidaten, die an GPCRs ins Visier genommen sind
• G Protein-verbundene Empfänger-Datenbank
• Empfänger von Metabotropic

Links

Weiterführende Literatur