Clozapine (verkauft als Clozaril, Information-Clozapine in Kanada, Azaleptin, Leponex, Fazaclo, Froidir; Denzapine, Zaponex im Vereinigten Königreich; Klozapol in Polen, Clopine in Australien und Neuseeland) ist ein atypisches antipsychotisches Medikament, das in der Behandlungsschizophrenie verwendet ist, und wird auch außer Etikett in der Behandlung der bipolar Unordnung verwendet. Wyatt. R und Kauen. R (2005) sagt uns, dass es drei pharmazeutische Gesellschaften gibt, die dieses Rauschgift zurzeit auf den Markt bringen: Novartis Arzneimittel (Hersteller), Laboratorien von Mylan und Ivax Arzneimittel (Markt allgemeiner clozapine). Der erste vom atypischen zu entwickelnden antipsychotics, es wurde zuerst in Europa 1971 eingeführt, aber wurde vom Hersteller 1975 freiwillig zurückgezogen, nachdem, wie man zeigte, es agranulocytosis, eine Bedingung verursacht hat, die eine gefährliche Abnahme in die Zahl von Leukozyten einschließt, die zu Tode in einigen Patienten geführt haben. 1989, nachdem Studien demonstriert haben, dass es wirksamer war als irgendwelcher anderes antipsychotisches, um Schizophrenie zu behandeln, hat die amerikanische Bundesbehörde zur Überwachung von Nahrungs- und Arzneimittlel (FDA) den Gebrauch von clozapine, aber nur für gegen die Behandlung widerstandsfähige Schizophrenie genehmigt. Der FDA verlangt Blutprüfung für Patienten, die clozapine nehmen. Der FDA verlangt auch, dass clozapine fünf schwarze Kasten-Warnungen für agranulocytosis, Beschlagnahmen, myocarditis, für "andere nachteilige kardiovaskuläre und Atmungseffekten", und für die "vergrößerte Sterblichkeit in ältlichen Patienten mit Dementia-zusammenhängender Psychose trägt." 2002 hat der FDA clozapine genehmigt, für die Gefahr des selbstmörderischen Verhaltens für Patienten mit Schizophrenie zu reduzieren.

Clozapine wird gewöhnlich als ein letzter Ausweg in Patienten verwendet, die auf andere antipsychotische Behandlungen wegen seiner Gefahr nicht geantwortet haben, agranulocytosis sowie die Kosten der Notwendigkeit zu verursachen, Blutproben ständig während der Behandlung zu haben. Es, ist jedoch, eine der sehr wirksamen antipsychotischen Behandlungswahlen. Patienten werden wöchentlich seit den ersten sechs Monaten kontrolliert. Wenn es keine niedrigen Zählungen gibt, kann der Patient alle zwei Wochen seit zusätzlichen sechs Monaten kontrolliert werden. Später kann sich der Patient für jede vierwöchige Überwachung qualifizieren. Clozapine hat zahlreiche strenge Nebenwirkungen einschließlich agranulocytosis, Darm-Infarkts, Beschlagnahmen, myocarditis, und Zuckerkrankheit. Zusätzlich verursacht es auch häufig weniger ernste Nebenwirkungen wie sialorrhea und Gewichtszunahme.

Medizinischer Gebrauch

Clozapine ist ein atypisches antipsychotisches Rauschgift, das in erster Linie Patienten vorgeschrieben ist, die dafür unempfänglich oder gegen herkömmlichen neuroleptics intolerant sind. Es wird hauptsächlich im Behandeln gegen die Behandlung widerstandsfähiger Schizophrenie, ein für den Misserfolg von Symptomen gebrauchter Begriff verwendet, hinreichend auf mindestens zwei verschiedene antipsychotics zu antworten; wie man gezeigt hat, ist es klar in abnehmenden Symptomen von der Schizophrenie wirksamer gewesen als der ältere typische antipsychotics, mit maximalen Effekten in denjenigen, die schlecht auf anderes Medikament geantwortet haben; obwohl die Rückfall-Rate niedrigere und geduldige Annehmbarkeit besser ist, hat das zu bedeutenden beobachteten Vorteilen in der globalen Wirkung nicht übersetzt. Es gibt einige Beweise clozapine kann Neigung zum Substanz-Missbrauch in schizophrenen Patienten reduzieren.

Es wird auch verwendet, für die Gefahr des Selbstmords in Patienten zu reduzieren, die geschätzt sind, einer risikoreichen Gruppe mit der chronischen Gefahr für das selbstmörderische Verhalten zu gehören. Wie man zeigte, hat Clozapine die Zeit zum selbstmörderischen Versuch verlängert, der bedeutsam größer ist als olanzapine.

Clozapine arbeitet gut gegen den positiven (z.B, Wahnvorstellungen, Halluzinationen) und negativ (z.B emotionaler und sozialer Abzug) Symptome von der Schizophrenie. Es hat keine dyscognitive Wirkung, die häufig mit anderen psychoactive Rauschgiften gesehen ist, und ist sogar im Stande, die Fähigkeiten zum Patienten zu vergrößern, auf diese Umgebung zu reagieren, und fördert dadurch soziale Rehabilitation. Es hat einen Fall-Bericht des erfolgreichen Gebrauches von clozapine in der isolierten Zunahme in creatine kinase (in der Abwesenheit des neuroleptic bösartigen Syndroms) in einem Patienten mit Schizophrenie gegeben, wo andere atypische antipsychotics nicht erfolgreich waren.

Nachteilige Effekten

Der Gebrauch von clozapine wird mit Nebenwirkungen vereinigt, von denen viele gering sind, obwohl einige ernst und potenziell tödlich sind: Die allgemeineren schließen äußerste Verstopfung, Bettnässen, das Nachtsabbern, die Muskelsteifkeit, die Sedierung, die Beben, orthostasis, die Hyperglykämie und die Gewichtszunahme ein. Die Gefahren von extrapyramidal Symptomen wie tardive dyskinesia sind viel weniger mit clozapine wenn im Vergleich zum typischen antipsychotics; das kann wegen der anticholinergic Effekten von clozapine sein. Symptome von Extrapyramidal können sich etwas senken, nachdem eine Person von einem anderen umschaltet, der zu clozapine antipsychotisch ist.

Clozapine trägt auch elf schwarze Kasten-Warnungen für agranulocytosis, CNS Depression, leukopenia, neutropenia, Beschlagnahme-Unordnung, Knochenmark-Unterdrückung, Dementia, hypotension, myocarditis, orthostatic hypotension und Beschlagnahmen. Das Senken der Beschlagnahme-Schwelle kann Dosis verbunden sein und sich verlangsamen das anfängliche Titrieren der Dosis kann die Gefahr vermindern, um Beschlagnahmen hinabzustürzen. Das langsame Titrieren des Dosierens kann auch die Gefahr für orthostatic hypotension und andere nachteilige kardiovaskuläre Nebenwirkungen vermindern.

Clozapine kann eine synergistische Wirkung mit der beruhigenden Handlung anderer Rauschgifte wie benzodiazepines haben, und so kann Atemnot mit dem begleitenden Gebrauch resultieren. Sorge sollte besonders genommen werden, wenn die letzten Rauschgifte parenterally gegeben werden.

Viele Patienten männlichen Geschlechts haben Beendigung der Ejakulation während des Orgasmus als eine Nebenwirkung von clozapine erfahren, obwohl das in offiziellem Rauschgift Führer nicht dokumentiert wird

Agranulocytosis

Clozapine trägt einen schwarzen Kasten, der für drogenindizierten agranulocytosis warnt. Ohne Überwachung kommt agranulocytosis in ungefähr 1 % von Patienten vor, die clozapine während der ersten paar Monate der Behandlung nehmen; die Gefahr des Entwickelns davon ist ungefähr drei Monate in die Behandlung am höchsten, und nimmt wesentlich danach zu weniger als 0.01 % nach einem Jahr ab. Patienten, die agranulocytosis mit der vorherigen Behandlung von clozapine erfahren haben, sollten es wieder nicht erhalten.

2007 wurde ein Pharmacogenetic-Test eingeführt, um die Wahrscheinlichkeit zu messen, agranulocytosis zu entwickeln. Der Test hat zwei schrittweise Übergänge — Höher und Niedrigere Gefahr, mit einer agranulocytosis Verhältnisgefahr 2.5 und 0.5 im Vergleich zum allgemeinen Niveau. Die Gesellschaft stellt fest, dass der Test auf zwei SNPs des HLA-DQB1 Gens basiert.

Patienten, die clozapine nehmen, sind erforderlich, eine Blutzellzählung jede Woche, seit den ersten sechs Monaten der Therapie (in den USA) und seit den ersten 18 Wochen (im Vereinigten Königreich) zu haben. Danach sind sie erforderlich, eine Blutzellzählung jede zweite Woche seit den zweiten sechs Monaten nach der Therapie zu haben. Nach zwölf Monaten müssen Blutzellzählungen alle vier Wochen durchgeführt werden. Patienten wird empfohlen, ihren Arzt zu informieren, wenn sie ein Halsweh oder Fieber entwickeln. Wenn die Zahl von Leukozyt-Fällen namentlich dann referral zu einem hematologist übernommen wird. Die Hersteller sowohl der Marke als auch allgemeinen clozapine sind durch den FDA erforderlich, Leukozyten zu verfolgen, ist Patienten wert, die clozapine erhalten, und Apotheken sind erforderlich, eine Kopie des CBC vor dem Zuführen des Medikaments dem Patienten zu erhalten. Der Zweck des Mithörsystems ist, Wiederherausforderung mit clozapine in Patienten mit einer Geschichte von clozapine-veranlasstem agranulocytosis zu verhindern und leukopenic Ereignisse unter Patienten zu entdecken, die clozapine nehmen. In anderen Ländern (z.B in Europa) sind Beschränkungen erleichtert worden.

Es ist darauf hingewiesen worden, dass coadministration von clozapine mit einem Antioxidationsmittel wie Vitamin C (Askorbinsäure) die Gefahr von agranulocytosis reduzieren kann.

Herzgiftigkeit

Mehr kürzlich identifiziert und manchmal ist tödliche Nebenwirkung die von myocarditis, die sich gewöhnlich innerhalb des ersten Monats des Anfangs entwickelt und mit Zeichen des Herzmisserfolgs und Herzarrhythmias auszeichnet. Cardiomyopathy ist eine andere potenziell tödliche Herzbedingung, die weniger akut entstehen kann. Mehr kürzlich werden regelmäßige sechs monatig echocardiogram auch empfohlen, myocarditis zu entdecken.

Gastrointestinal hypomotility

Ein anderer underrecognized und potenziell lebensbedrohendes Nebenwirkungsspektrum sind gastrointestinal hypomotility, der als strenge Verstopfung, fäkaler impaction, paralytischer ileus, Darm-Hindernis, akuter Megadoppelpunkt, ischemia oder Nekrose erscheinen kann. Die Überwachung der Darm-Funktion wird empfohlen, weil unfertige Fälle gelegentlich tödlich sind.

Zentrale BioMed haben eine Verbindung auch:

Hyperspeichelfluss

Hyperspeichelfluss (das Sabbern oder 'nasse Kissen-Syndrom') wird in bis zu 30 % von Patienten auf clozapine gesehen. Während clozapine ein muscarinic Gegner am M1, M2, M3 ist, und M5 Empfänger, clozapine ein voller agonist an der M4 Teilmenge ist. Weil M4 in der Speicheldrüse hoch ausgedrückt wird, wie man denkt, ist seine Tätigkeit von M4 agonist für den hypersalivaiton verantwortlich.

Zentralnervensystem

Zentralnervensystem-Nebenwirkungen schließen Schläfrigkeit, Gleichgewichtsstörung, Kopfweh, Beben, Synkope, Schlaf-Störungen, Albträume, Zappelei, akinesia, Aufregung, Beschlagnahmen, Starrheit, akathisia, Verwirrung, Erschöpfung, Schlaflosigkeit, hyperkinesia, Schwäche ein, Schlafsucht, Ataxie, hat Rede, Depression, myoclonic Rucke und Angst verunglimpft. Selten gesehen sind Wahnvorstellungen, Halluzinationen, Delirium, Amnesie, Libido-Zunahme oder Abnahme, Paranoia und Gereiztheit, anomales EEG, Verschlechterung der Psychose, paresthesia, Status epilepticus und zwanghafte Zwangssymptome. Ähnlich anderem antipsychotics Clozapine ist selten bekannt gewesen, Neuroleptic bösartiges Syndrom zu verursachen.

Abzug-Effekten

Plötzlicher Abzug kann zu Cholinergic-Rückprall-Effekten, strengen Bewegungsunordnungen sowie strengem psychotischem decompensation führen. Es ist empfohlen worden, dass Patienten, Familien und caregivers der Symptome und Gefahren des plötzlichen Abzugs von clozapine bewusst sind. Wenn man clozapine aufhört, wird die allmähliche Dosis-Verminderung empfohlen, die Intensität von Abzug-Effekten zu reduzieren.

Gewichtszunahme und Zuckerkrankheit

Der FDA verlangt, dass die Hersteller des ganzen atypischen antipsychotics eine Warnung über die Gefahr der Hyperglykämie und Zuckerkrankheit mit diesen Medikamenten einschließen. 'Tatsächlich gibt es Fall-Berichte der clozapine-veranlassten Hyperglykämie und Zuckerkrankheit. Außerdem gibt es auch Fall-Berichte clozapine-veranlassten diabetischen ketoacidosis. Es gibt Daten zeigend, dass clozapine Insulin-Empfindlichkeit vermindern kann. Clozapine sollte mit der Verwarnung in Patienten verwendet werden, die mit Zuckerkrankheit oder in Patienten gefährdet diagnostiziert werden, um Zuckerkrankheit zu entwickeln. Alle Patienten, die clozapine erhalten, sollten ihren fastenden kontrollierten Bluttraubenzucker haben.

Zusätzlich zur Hyperglykämie wird bedeutende Gewichtszunahme oft von mit clozapine behandelten Patienten erfahren. Wie man gezeigt hat, sind verschlechterter Traubenzucker-Metabolismus und Beleibtheit Bestandteile des metabolischen Syndroms gewesen und können die Gefahr der kardiovaskulären Krankheit vergrößern. Die Daten weisen darauf hin, dass clozapine wahrscheinlicher sein kann, nachteilige metabolische Effekten zu verursachen, als einige der anderen atypischen antipsychotics. Eine Studie hat festgestellt, dass olanzapine und clozapine den Metabolismus stören, indem sie den Körper bevorzugt seine Energie von Fett nehmen lässt (anstatt Kohlenhydrate zu privilegieren). Niveaus von Kohlenhydraten, die hoch bleiben, der Körper entwickelt Insulin-Widerstand (das Verursachen der Zuckerkrankheit).

Forschung hat angezeigt, dass clozapine einen Mangel am Selen verursachen kann.

Gegenindikationen

Clozapine wird in Personen mit nicht kontrollierter Fallsucht, myeloproliferative Krankheit oder agranulocytosis mit der vorherigen clozapine Behandlung kontraindiziert.

Viele andere (relative) Gegenindikationen (z.B, kardiovaskulär oder Leberschaden, Fallsucht vorher existierend), bestehen auch.

Wechselwirkungen

Fluvoxamine hemmt den Metabolismus von clozapine, der zu bedeutsam vergrößerten Blutniveaus von clozapine führt.

Chemie

Clozapine ist ein dibenzodiazepine, der strukturell mit loxapine verbunden ist. Es ist in Wasser ein bisschen auflösbar, in Azeton auflösbar, und in Chloroform sehr auflösbar. Seine Löslichkeit in Wasser ist 188.9 mg/L (25 C). Der Anspruch des Herstellers Novartis eine Löslichkeit dessen

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• S.A.A., Wandern Sie (1963).
• F. Hunziker, J. Schmutz, (1970).
• S.A.A., Wandern Sie (1961).

Mechanismus der Handlung

Clozapine wird als ein atypisches antipsychotisches Rauschgift weil sein Profil der Schwergängigkeit zu serotonergic sowie dopamine Empfängern klassifiziert; seine Effekten auf verschiedenen dopamine haben vermittelt Handlungsweisen unterscheiden sich auch von denjenigen, die durch typischeren antipsychotics ausgestellt sind. Insbesondere clozapine mischt sich in einem niedrigeren Ausmaß mit der Schwergängigkeit von dopamine an D, D, D und D Empfängern ein, und hat eine hohe Sympathie für den D Empfänger, aber es veranlasst Katalepsie nicht noch hemmt apomorphine-veranlassten stereotypy in Tiermodellen, wie mit 'herkömmlichem' neuroleptics gesehen wird. Diese Beweise weisen darauf hin, dass clozapine an limbic bevorzugt aktiver ist als an striatal dopamine Empfänger und die Verhältnisfreiheit von clozapine von extrapyramidal Nebenwirkungen zusammen mit der starken anticholinergic Tätigkeit erklären kann.

Mehrere metabolites des Ausstellungsstücks von Clozapine verbindliche Clozapine ähnliche Profile. N-Desmethylclozapine kann bedeutsam zu den atypischen Effekten der Behandlung von Clozapine beitragen. N-desmethylclozapine handelt als ein agonist und/oder teilweiser agonist an D, D, δ-opioid, M, M, M, M, M Empfänger und ein Gegner/Gegenteil agonist an 5-HT und 5-HT Empfängern.

Clozapine ist auch ein teilweiser agonist am 5-HT Empfänger, vermeintlich Depression, Angst und die negativen kognitiven Symptome verbessernd.

Clozapine ist auch ein starker Gegner an verschiedenen Subtypen von adrenergic, cholinergic und histaminergic Empfängern, die letzten zwei, die für sein Nebenwirkungsprofil vorherrschend verantwortlich sind.

Eine direkte Wechselwirkung von clozapine mit dem GABA Empfänger ist gezeigt worden. GABA Empfänger hat unzulängliches Maus-Ausstellungsstück extracellular dopamine Niveaus vergrößert und hat locomotor Verhalten verändert, das dazu in Schizophrenie-Tiermodellen gleichwertig ist. GABA Empfänger agonists und positive allosteric Modulatoren reduzieren die Locomotor-Änderungen in diesen Modellen.

Clozapine veranlasst die Ausgabe von glutamate und D-serine, einem agonist an der glycine Seite des NMDA Empfängers von astrocytes. Das ist eine direkte Wirkung, die auch in astrocyte Zellkulturen da ist, die nicht Neurone enthalten. Clozapine verhindert hat NMDA von NMDA Empfänger-Gegnern verursachten Empfänger-Ausdruck verschlechtert.

Pharmacokinetics

Die Absorption von clozapine ist fast abgeschlossen, aber die mündliche Bioverfügbarkeit ist nur 60 bis 70 % wegen des Metabolismus des ersten Passes. Die Zeit, um zu kulminieren, ist die Konzentration nach dem mündlichen Dosieren ungefähr 2.5 Stunden, und Essen scheint nicht, die Bioverfügbarkeit von clozapine zu betreffen.

Die Beseitigungshalbwertzeit von clozapine ist ungefähr 14 Stunden an unveränderlichen Zustandbedingungen (sich mit der täglichen Dosis ändernd).

Clozapine ist umfassend metabolized in der Leber, über den cytochrome P450 System, zum metabolites polaren passend für die Beseitigung im Urin und den Fäkalien. Der größere metabolite, norclozapine (desmethyl-clozapine), ist pharmakologisch aktiv. Cytochrome P450 isoenzyme 1A2 ist in erster Linie für den clozapine Metabolismus verantwortlich, aber 2C, 2D6, 2E1 und 3A3/4 scheinen, Rollen ebenso zu spielen. Agenten, die (z.B, Zigarettenrauch) oder Hemmung (z.B, theophylline, ciprofloxacin, fluvoxamine) CYP1A2 veranlassen, können vergrößern oder, beziehungsweise, den Metabolismus von clozapine vermindern. Zum Beispiel hat die Induktion des Metabolismus durch das Rauchen der Mittel verursacht, dass Raucher bis zum doppelten verlangen, dass die Dosis von clozapine im Vergleich zu Nichtrauchern eine gleichwertige Plasmakonzentration erreicht.

Clozapine und norclozapine Plasmaniveaus können auch kontrolliert werden, obwohl sie einen bedeutenden Grad der Schwankung zeigen und in Frauen höher sind und mit dem Alter zunehmen. Wie man gezeigt hat, ist die Überwachung von Plasmaniveaus von clozapine und norclozapine in der Bewertung des Gehorsams, des metabolischen Status, der Verhinderung der Giftigkeit, und in der Dosis-Optimierung nützlich gewesen.

Dosierung

Wegen der Gefahr von ernsten Nebenwirkungen, clozapine Behandlung wird an einer sehr niedrigen Dosis gewöhnlich 12.5 Mg einmal oder zweimal am ersten Tag angefangen und langsam vergrößert, bis eine therapeutische Dosis erreicht wird. In streng kranken und/oder jüngeren Patienten können höhere Dosen erforderlich sein, während in den ältlichen viel niedrigeren Dosen genügend sein kann. Sobald der Patient stabilisiert wird und die Wartungsdosis bestimmt worden ist, können der größere Teil oder die ganze tägliche Dosis in der Schlafenszeit gegeben werden. Das wird Tagessedierung und orthostatic Probleme verbessern; die meisten Menschen ziehen aus der Sedierung einen Nutzen, um zu kommen, um irgendwie zu schlafen. Außerdem fällt der Gehorsam auf dem Medikament genommen öfter als einmal täglich drastisch ab.

Norclozapine, der primäre metabolite von clozapine, der zu, durchschnittlich, ungefähr 70 % der clozapine Konzentration in Plasma am Steady-State-(ihre Probe, d. h., Vordosis, ideal am Morgen) anwächst. Jedoch gibt es wesentliche Schwankung im clozapine:norclozapine Konzentrationsverhältnis zwischen Personen.

Ein Steady-Stateplasma clozapine Konzentration 0.35 zu 0.6 mg/L (N.B.: angesetzte Werte können sich ein bisschen ändern) sollte eine klinische Antwort in den meisten Patienten erzeugen.

Geschichte

Clozapine wurde von Sandoz 1961 entwickelt, und Proben haben 1972 stattgefunden, als es in der Schweiz und Österreich als Leponex veröffentlicht wurde. Zwei Jahre später wurde es in der Bundesrepublik Deutschland und Finnland 1975 veröffentlicht. Frühe Prüfung wurde in den Vereinigten Staaten um dieselbe Zeit durchgeführt. 1975, nach Berichten von agranulocytosis, der zu Tode in einigen clozapine-behandelten Patienten führt, wurde clozapine vom Hersteller freiwillig zurückgezogen. Clozapine ist aus Bevorzugung seit mehr als einem Jahrzehnt gefallen. Jedoch, als Studien demonstriert haben, dass clozapine gegen gegen die Behandlung widerstandsfähige Schizophrenie wirksamer war, als anderer antipsychotics, der FDA und die Gesundheitsbehörden in den meisten anderen Ländern seinen Gebrauch nur für gegen die Behandlung widerstandsfähige Schizophrenie genehmigt haben und verlangt haben, dass regelmäßiger hematological, der kontrolliert, granulocytopenia entdeckt hat, bevor sich agranulocytosis entwickelt. Im Dezember 2002 wurde clozapine auch genehmigt, für die Gefahr des Selbstmords im Schizophrenen oder den schizoaffective Patienten zu reduzieren, die geschätzt sind, an der chronischen Gefahr für das selbstmörderische Verhalten zu sein. 2005 hat FDA Kriterien genehmigt, um reduzierte Blutmithörfrequenz zu erlauben.

Siehe auch

• DHA-clozapine

Zeichen

• Benkert, Hippius: Kompendium der Psychiatrischen Pharmakotherapie (deutsch), 4. Hrsg., Springer Verlag
• B. Bandelow, S. Bleich und S. Kropp: Handbuch Psychopharmaka (deutsch), 2. Hrsg. Hogrefe
• Crilly JF (2007). Die Geschichte von clozapine und seinem Erscheinen im US-Markt: Eine Rezension und Analyse. Geschichte der Psychiatrie, 18 (1): 39-60.

Links

• Clozaril — Novartis
• Clozapine
• Clozaril US-Paket-Einsatz (PDF)