Iodothyronine deiodinases (und) sind eine Unterfamilie von deiodinase Enzymen, die in der Aktivierung und Deaktivierung von Schilddrüse-Hormonen wichtig sind. Thyroxine (T), der Vorgänger von 3,5,3 '-triiodothyronine (T) wird in T durch die deiodinase Tätigkeit umgestaltet. T, durch die Schwergängigkeit eines Kernschilddrüse-Hormonempfängers, beeinflusst den Ausdruck von Genen in praktisch jeder Wirbelzelle. Iodothyronine deiodinases sind darin ungewöhnlich diese Enzyme enthalten Selen, in der Form einer sonst seltenen Aminosäure selenocysteine.

Aktivierung und inactivation

In Geweben kann deiodinases entweder aktivieren oder inactivate Schilddrüse-Hormone:

• Aktivierung kommt bei der Konvertierung des Pro-Hormons thyroxine (T) zum aktiven Hormon triiodothyronine (T) durch die Eliminierung eines Jod-Atoms auf dem Außenring vor.
• Inactivation von Schilddrüse-Hormonen kommt bei der Eliminierung eines Jod-Atoms auf dem inneren Ring vor, der thyroxine zur untätigen Rückseite triiodothyronine (rT) umwandelt, oder der den aktiven triiodothyronine zum untätigen diiodothyronine (T) umwandelt. Der Hauptteil von thyroxine deiodination kommt innerhalb der Zellen vor.

Dionidase 2 Tätigkeit kann durch ubiquitination geregelt werden:

• Die covalent Verhaftung von ubiquitin inactivates D2 durch die Unterbrechung dimerization und Zielen es zur Degradierung im proteosome.
• Deubiquitination, der ubiquitin von D2 umzieht, stellt seine Tätigkeit wieder her und verhindert proteosomal Degradierung.
• Die Igel-Kaskade handelt, um D2 ubiquitination durch die WSB1 Tätigkeit zu vergrößern, D2 Tätigkeit vermindernd.

Reaktionen

Enzym-Struktur

Die drei deiodinase Enzyme teilen bestimmte Struktureigenschaften gemeinsam, obwohl ihre Folge-Identität niedriger ist als 50 %. Jedes Enzym wiegt zwischen 29 und 33kDa. Deiodinases sind dimeric integrierte Membranenproteine mit einzelnen transmembrane Segmenten und großen kugelförmigen Köpfen. Sie teilen eine TRX-Falte, die die aktive Seite einschließlich der seltenen selenocysteine Aminosäure und zwei histidine Rückstände enthält. Selenocysteine wird durch einen UGA codon codiert, der allgemein Beendigung eines peptide durch einen Halt codon bedeutet. In Punkt-Veränderungsexperimenten mit Deiodinase das 1 Ändern ist UGA zum Halt codon TAA auf einen ganzen Verlust der Funktion hinausgelaufen, durch das Ändern von UGA zu cysteine (TGT) das Enzym veranlasst hat, um normale 10-%-Leistungsfähigkeit zu funktionieren. In der Größenordnung von UGA, der als eine selenocysteine Aminosäure statt eines Halts codon zu lesen ist, ist es notwendig, dass eine abwärts gelegene Stamm-Schleife-Folge, die selenocysteine Einfügungsfolge (SECIS), da sein, um mit SECIS verbindliches Protein 2 (SBP-2) zu binden, der mit dem Verlängerungsfaktor EFsec bindet. Die Übersetzung von selenocysteine ist nicht effizient, wenn auch es für die Wirkung des Enzyms wichtig ist. Deiodinase 2 wird zur ER Membran lokalisiert, während Deinodase 1 und 3 in der Plasmamembran gefunden werden.

Typen

In den meisten Wirbeltieren gibt es drei Typen von Enzymen, die deiodinate Schilddrüse-Hormone können:

Der folgende ist eine Liste der drei menschlichen iodothyronine deiodinases:

Biologische Funktion

Deiodinase 1 sowohl aktiviert T, um T als auch inactivates T zu erzeugen. Außer seiner vergrößerten Funktion im Produzieren extrathyroid T in Patienten mit hyperthyroidism wird seine Funktion weniger gut verstanden als D2 oder D3 Deiodinase 2, in der ER Membran gelegen, wandelt T in T um und ist eine Hauptquelle des cytoplasmic T Lache. Deiodinase 3 verhindert T Aktivierung und inactivates T. D2 und D3 sind in der homeostatic Regulierung im Aufrechterhalten T Niveaus an den Plasma- und Zellniveaus wichtig. In hyperthyroidism wird D2 unten geregelt, und D3 ist upregulated, um zusätzlichen T zu klären, während in hypothyroidism D2 upregulated ist und D3 downregulated ist, um cytoplasmic T Niveaus zu vergrößern.

Serum T Niveaus bleibt ziemlich unveränderlich in gesunden Personen, aber D2 und D3 können Gewebe regeln, das spezifische intrazelluläre Niveaus von T, um homeostasis seitdem T und T Niveaus aufrechtzuerhalten, durch das Organ ändern können. Deiodinases stellen auch räumliche und zeitliche Entwicklungskontrolle von Schilddrüse-Hormonniveaus zur Verfügung. D3 Niveaus sind im höchsten Maße in der Entwicklung früh und nehmen mit der Zeit ab, während D2 Niveaus in Momenten der bedeutenden metamorphen Änderung in Geweben hoch sind. So ermöglicht D2 Produktion von genügend T an notwendigen Zeitpunkten, während D3 Gewebe von der Überbelichtung bis T beschirmen kann.

Deiodinase 2 auch Spiele eine bedeutende Rolle in thermogenesis im braunen fetthaltigen Gewebe (BAT). Als Antwort auf die mitfühlende Anregung, Temperatur fallen lassend, oder FLEDERMAUS, Zunahme-Oxydation von Fettsäuren überfütternd, und schaltet oxidative phosphorylation durch UCP das Verursachen mitochondrial Hitzeproduktion aus. Deiodinase 2 Zunahmen während kalter Betonung in der FLEDERMAUS und Zunahmen intrazelluläre T Niveaus. In D2 unzulänglichen Modellen ist Schauer eine Verhaltensanpassung an die Kälte. Jedoch ist Hitzeproduktion viel weniger effizient als das Ausschalten lipid Oxydation.

Krankheitsrelevanz

In cardiomyopathy kehrt das Herz zu einem fötalen Gen zurück, das wegen der Überlastung des Herzens programmiert. Wie während der fötalen Entwicklung sind Schilddrüse-Hormonniveaus im überlasteten Herzgewebe in einem lokalen Hypothyroid-Staat, mit niedrigen Stufen von Deiodinase 1 und Deiodinase 2 niedrig. Obwohl Deiodinase 3 Niveaus in einem normalen Herzen, sind in cardiomyopathy Deiodinase 3 Tätigkeit allgemein niedrig, vergrößert wird, um Energieumsatz und Sauerstoff-Verbrauch zu vermindern.

Quantitätsbestimmung der Enzym-Tätigkeit

In vitro, einschließlich Zellkulturexperimente, deiodination Tätigkeit wird durch das Ausbrüten von Zellen oder homogenates mit hohen Beträgen von etikettiertem thyroxine (T) bestimmt und cosubstrates erforderlich. Als ein Maß von deiodination wird die Produktion des radioaktiven Jods und anderen physiologischen metabolites, in besonderem T oder Rückseite T, bestimmt und z.B als fmol/mg Protein/Minute ausgedrückt.

In vivo, deiodination Tätigkeit wird von Gleichgewicht-Niveaus von freiem T und freiem T geschätzt. Eine einfache Annäherung ist T/T Verhältnis, eine mehr wohl durchdachte Annäherung berechnet Summe-Tätigkeit von peripherischem deiodinases (GD) von freiem T, freiem T und Rahmen für die Protein-Schwergängigkeit, Trennung und Hormonkinetik.

Weiterführende Literatur

Links