Ein Protein kinase ist ein kinase Enzym, das andere Proteine durch das chemische Hinzufügen von Phosphatgruppen zu ihnen (phosphorylation) modifiziert. Phosphorylation läuft gewöhnlich auf eine funktionelle Änderung des Zielproteins (Substrat) durch das Ändern der Enzym-Tätigkeit, Zellposition oder Vereinigung mit anderen Proteinen hinaus. Das menschliche Erbgut enthält ungefähr 500 Protein kinase Gene, und sie setzen ungefähr 2 % aller menschlichen Gene ein. Protein kinases wird auch in Bakterien und Werken gefunden. Bis zu 30 % aller menschlichen Proteine können durch die kinase Tätigkeit modifiziert werden, und, wie man bekannt, regeln kinases die Mehrheit von Zellpfaden, besonders diejenigen, die am Signal transduction beteiligt sind.

Chemische Tätigkeit

Die chemische Tätigkeit eines kinase ist mit dem Übertragen einer Phosphatgruppe von einem nucleoside triphosphate (gewöhnlich ATP) und covalently Befestigung davon zu einer von drei Aminosäuren verbunden, die eine freie hydroxyl Gruppe haben. Die meisten kinases folgen sowohl serine als auch threonine, andere folgen tyrosine, und eine Zahl (Doppelgenauigkeit kinases) folgt allen drei. Es gibt auch Protein kinases dass phosphorylate andere Aminosäuren, einschließlich histidine kinases das phosphorylate histidine Rückstände.

Regulierung

Weil Protein kinases tiefe Effekten auf eine Zelle hat, wird ihre Tätigkeit hoch geregelt. Kinases werden angemacht oder von durch phosphorylation (manchmal durch den kinase selbst - cis-phosphorylation/autophosphorylation), durch die Schwergängigkeit von Aktivator-Proteinen oder Hemmstoff-Proteinen oder kleinen Molekülen, oder durch das Steuern ihrer Position in der Zelle hinsichtlich ihrer Substrate.

Struktur

Die katalytischen Subeinheiten von vielen Protein kinases, wird und mehrere Strukturen hoch erhalten, sind gelöst worden.

Protein von Eukaryotic kinases ist Enzyme, die einer sehr umfassenden Familie von Proteinen gehören, die einen erhaltenen katalytischen Kern teilen. Es gibt mehrere erhaltene Gebiete im katalytischen Gebiet des Proteins kinases. Im äußersten N-Endende des katalytischen Gebiets gibt es ein glycine-reiches Strecken von Rückständen in der Nähe von einer lysine Aminosäure, die, wie man gezeigt hat, an der ATP-Schwergängigkeit beteiligt worden ist. Im Hauptteil des katalytischen Gebiets gibt es eine erhaltene aspartic Säure, die für die katalytische Tätigkeit des Enzyms wichtig ist.

Protein kinase Gruppen

Das menschliche Protein kinase Familie wird in die folgenden Gruppen geteilt:

• AGC kinases - PKA, PKC und PKG enthaltend.
• CaM kinases - das calcium/calmodulin-dependent Protein kinases enthaltend.
• CK1 - das Kasein kinase 1 Gruppe enthaltend.
• CMGC - CDK, MAPK, GSK3 und CLK kinases enthaltend.
• STE - den homologs der Hefe Sterile 7, Sterile 11 und Sterile 20 kinases enthaltend.
• TK - den tyrosine kinases enthaltend.
• TKL - den tyrosine-kinase wie Gruppe von kinases enthaltend.

Serine/threonine-specific Protein kinases

Serine/threonine Protein kinases phosphorylate OH Gruppe von serine oder threonine (die ähnliche Seitenketten haben). Die Tätigkeit von diesen Protein kinases kann durch spezifische Ereignisse (z.B, DNA-Schaden), sowie zahlreiche chemische Signale, einschließlich cAMP/cGMP, diacylglycerol, und Ca/calmodulin geregelt werden.

Eine sehr wichtige Gruppe des Proteins kinases ist die KARTE kinases (Akronym von: "mitogen-aktiviertes Protein kinases"). Wichtige Untergruppen sind der kinases der ERK Unterfamilie, die normalerweise durch Mitogenic-Signale, und das Betonungsaktivierte Protein kinases JNK und den p38 aktiviert ist.

Während KARTE kinases serine/threonine-specific ist, werden sie durch vereinigten phosphorylation auf serine/threonine und tyrosine Rückständen aktiviert. Die Tätigkeit der KARTE kinases wird durch mehrere Protein phosphatases eingeschränkt, die die Phosphatgruppen entfernen, die zu spezifischem serine oder threonine Rückständen des kinase hinzugefügt werden und erforderlich sind, den kinase in einer aktiven Angleichung aufrechtzuerhalten.

Zwei Hauptfaktoren beeinflussen Tätigkeit der KARTE kinases:

a) Signale, die transmembrane Empfänger (entweder natürlicher ligands oder crosslinking Agenten) und mit ihnen vereinigte Proteine aktivieren (Veränderungen, die aktiven Staat vortäuschen)

b) Signale dass inactivate die phosphatases, die eine gegebene KARTE kinase einschränken. Solche Signale schließen Oxidant-Betonung ein.

Tyrosine-spezifisches Protein kinases

Tyrosine-spezifisches Protein kinases (und) phosphorylate tyrosine Aminosäure-Rückstände, und wie serine/threonine-specific kinases werden im Signal transduction verwendet. Sie handeln in erster Linie als Wachstumsfaktor-Empfänger und in der abwärts gelegenen Nachrichtenübermittlung von Wachstumsfaktoren; einige Beispiele:

• Thrombozyt-abgeleiteter Wachstumsfaktor-Empfänger (PDGFR)
• Wachstumsfaktor-Empfänger von Epidermal (EGFR)
• Insulin-Empfänger und einem Insulin ähnlicher Wachstumsfaktor 1 Empfänger (IGF1R)
• Empfänger des Stammzelle-Faktors (SCF) (auch genannt C-Bastelsatz, sieh den Artikel über gastrointestinal stromal Geschwulst).

Empfänger tyrosine kinases

Diese kinases bestehen aus einem transmembrane Empfänger mit einem tyrosine kinase Gebiet, das ins Zytoplasma hervortritt. Sie spielen eine wichtige Rolle in der Regulierung der Zellabteilung, Zellunterscheidung und morphogenesis. Mehr als 50 Empfänger tyrosine kinases ist in Säugetieren bekannt.

Struktur

Das extracellular Gebiet dient als der ligand-verbindliche Teil des Moleküls. Es kann eine getrennte Einheit sein, die dem Rest des Empfängers durch ein Disulfid-Band beigefügt wird. Derselbe Mechanismus kann verwendet werden, um zwei Empfänger zusammen zu verpflichten, einen homo- oder heterodimer zu bilden. Das transmembrane Element ist eine einzelne α Spirale. Das intrazelluläre oder cytoplasmic Gebiet ist für (hoch erhalten) kinase Tätigkeit, sowie mehrere Durchführungsfunktionen verantwortlich.

Regulierung

Ligand, der bindet, verursacht zwei Reaktionen:

1. Dimerization von zwei monomeric Empfänger kinases oder Stabilisierung eines losen dimer. Viele ligands des Empfängers tyrosine kinases sind multivalent. Ein tyrosine Empfänger kinases (z.B, der Thrombozyt-abgeleitete Wachstumsfaktor-Empfänger) können heterodimers mit anderem ähnlichem, aber nicht identischem kinases derselben Unterfamilie bilden, eine hoch verschiedene Antwort auf das Extracellular-Signal erlaubend.
2. Trans-autophosphorylation (phosphorylation durch den anderen kinase im dimer oder der höheren Ordnung multimer Komplex) des kinase.

Der autophosphorylation veranlasst die zwei Subgebiete des inneren kinase, sich zu bewegen, das kinase Gebiet für die ATP-Schwergängigkeit öffnend. In der untätigen Form werden die kinase Subgebiete ausgerichtet, so dass ATP das katalytische Zentrum des kinase nicht erreichen kann. Wenn mehrere für phosphorylation passende Aminosäuren im kinase Gebiet da sind (z.B, der einem Insulin ähnliche Wachstumsfaktor-Empfänger), kann die Tätigkeit des kinase mit der Zahl von phosphorylated Aminosäuren zunehmen; in diesem Fall, wie man sagt, ist der erste phosphorylation ein cis-autophosphorylation, den kinase von "von" bis "Reserve" schaltend.

Signal transduction

Der aktive tyrosine kinase phosphorylates spezifische Zielproteine, die häufig Enzyme selbst sind. Ein wichtiges Ziel ist die ras Signal-Transduction Protein-Kette.

Empfänger-verbundener tyrosine kinases

Tyrosine kinases, die zu einem Empfänger im Anschluss an die Hormonschwergängigkeit rekrutiert sind, sind Empfänger-verbundener tyrosine kinases und werden an mehreren Signalkaskaden, insbesondere diejenigen beteiligt, die an cytokine beteiligt sind, der (sondern auch andere, einschließlich des Wachstumshormons) signalisiert. Ein solcher Empfänger-verbundener tyrosine kinase ist Janus kinase (JAK), viele werden deren Effekten durch STAT Proteine vermittelt. (Sieh JAK-STAT Pfad.)

Histidine-spezifisches Protein kinases

Histidine kinases sind vom grössten Teil anderen Proteins kinases strukturell verschieden und werden größtenteils in prokaryotes als ein Teil des Zwei-Bestandteile-Signals transduction Mechanismen gefunden. Eine Phosphatgruppe von ATP wird zuerst zu einem histidine Rückstand innerhalb des kinase hinzugefügt, und später einem aspartate Rückstand auf einem 'Empfänger-Gebiet' auf einem verschiedenen Protein, oder manchmal auf dem kinase selbst übertragen. Der aspartyl Phosphatrückstand ist dann in der Nachrichtenübermittlung aktiv.

Histidine kinases werden auch in Werken, Fungi und eukaryotes gefunden. Der pyruvate dehydrogenase Familie von kinases in Tieren ist strukturell mit histidine kinases, aber stattdessen phosphorylate serine Rückstände verbunden, und verwenden Sie wahrscheinlich kein phospho-histidine Zwischenglied.

Gemischter kinases

Einige kinases haben kinase Tätigkeiten gemischt. Zum Beispiel, MEK (MAPKK), der an der KARTE kinase Kaskade beteiligt wird, ist ein Mischserine/threonine und tyrosine kinase und ist folglich eine Doppelgenauigkeit kinase.

Hemmstoffe

Deregulierte kinase Tätigkeit ist eine häufige Ursache der Krankheit in besonderem Krebs, worin kinases viele Aspekte regeln, die Zellwachstum, Bewegung und Tod kontrollieren. Rauschgifte, die spezifischen kinases hemmen, werden entwickelt, um mehrere Krankheiten zu behandeln, und einige sind zurzeit im klinischen Gebrauch, einschließlich Gleevec (imatinib) und Iressa (gefitinib).

• Anthra (1,9-cd) pyrazol-6 (2H) - ein
• Staurosporine

Feinproben von Kinase und Kopierfräs-

Rauschgift-Entwicklungen für kinase Hemmstoffe werden von Kinase-Feinproben angefangen, die Leitungszusammensetzungen werden gewöhnlich für die Genauigkeit vor dem Umziehen in weitere Tests profiliert. Viele Kopierfräsdienstleistungen sind von Leuchtstofffeinproben wie die Mikroskala thermophoresis verfügbar prüfen zu gestützten Entdeckungen des Radioisotops und Konkurrenz-Schwergängigkeitsfeinproben.

Außenverbindungen

• Das Protein Kinase Quelle: (neue Verbindung!) Datenbank von Curated des Proteins kinase Strukturen und verwandte Daten
• Mensch und Maus-Protein kinases: Klassifikation und Index
• Der Kinase Knowledgebase (KKB): Datenbank der kinase Struktur-Tätigkeit und chemischen Synthese-Daten.
• Kinase.Com: Genomics, Evolution und groß angelegte Analyse des Proteins kinases (nichtkommerziell).
• Kinase/TIP: Datenbank, die Tausende von Protein-Strukturen, Co-Komplexen und Modellen enthält, den Menschen Kinome überblickend.
• AurSCOPE Kinase Datenbank
• Kinasecentral: Information über Hemmstoffe von Kinase in der Entwicklung
• Sammlung des Ser/Thr/Tyr spezifischen Proteins kinases und der ähnlichen Folgen
• KinMutBase: Eine Registrierung von Krankheit verursachenden Veränderungen im Protein kinase Gebiete
• Menschlicher kinome durch Manning und al.

• - Orientierungen von C1 Gebieten des Proteins kinases in Membranen

• - Orientierungen von C2 Gebieten des Proteins kinases und der anderen Proteine in Membranen
• Huaxian Chen, u. a. Eine Zelle Basierte Immunochemical-Feinprobe, um Kinase Signalpfade und Rauschgift-Wirkung (PDF) Analytische Biochemie 338 (2005) 136-142 Zu kontrollieren
• STELLEN SIE Kinase Quelle KARTOGRAFISCH DAR