Ein microRNA (hat miRNA abgekürzt), ist eine kurze Ribonukleinsäure (RNS) in eukaryotic Zellen gefundenes Molekül. Ein microRNA Molekül hat sehr wenige nucleotides (ein Durchschnitt 22) im Vergleich zu anderem RNAs.

miRNAs sind post-transcriptional Gangregler, die zu Ergänzungsfolgen auf Zielbote-RNS-Abschriften (mRNAs) binden, gewöhnlich auf Übersetzungsverdrängung hinauslaufend, oder Degradierung und zum Schweigen bringendes Gen ins Visier nehmen. Das menschliche Erbgut kann mehr als 1000 miRNAs verschlüsseln, die ungefähr 60 % von Säugetiergenen ins Visier nehmen können und in vielen menschlichen Zelltypen reichlich sind.

miRNAs zeigen sehr verschiedene Eigenschaften zwischen Werken und metazoans. In Werken verlangen Verdrängungen auf dem transcriptional Niveau gewöhnlich vollkommenes oder nahes vollkommenes Zielmatch, während ungleiches Ziel zu Genschweigen auf dem Übersetzungsniveau führen kann. In metazoans, andererseits, miRNA complementarity umfasst normalerweise die 5' Basen 2-7 der microRNA, des MicroRNA-Samen-Gebiets, und ein miRNA kann viele verschiedene Seiten auf demselben mRNA oder auf vielen verschiedenen mRNAs ins Visier nehmen. Ein anderer Unterschied ist die Position von Zielseiten auf mRNAs. In metazoans sind die MiRNA-Zielseiten in den drei unübersetzten Hauptgebieten (3'UTR) des mRNA. Das ist, wie microRNA mehrere mRNAs ins Visier nehmen kann. In Werken können Ziele in den 3' UTR gelegen werden, aber sind öfter im Codiergebiet selbst. MiRNAs werden in eukaryotic Organismen gut erhalten und werden gedacht, ein lebenswichtiger und evolutionär alter Bestandteil der genetischen Regulierung zu sein.

Die ersten miRNAs wurden am Anfang der 1990er Jahre charakterisiert. Jedoch wurden miRNAs als eine verschiedene Klasse von biologischen Gangreglern mit erhaltenen Funktionen bis zum Anfang der 2000er Jahre nicht anerkannt. Seitdem, miRNA Forschung hat vielfache Rollen in der negativen Regulierung (Abschrift-Degradierung und absondernde Übersetzungsunterdrückung) und mögliche Beteiligung an der positiven Regulierung (transcriptional und Übersetzungsaktivierung) offenbart. Durch das Beeinflussen der Genregulierung werden miRNAs wahrscheinlich an den meisten biologischen Prozessen beteiligt. Verschiedene Sätze von ausgedrücktem miRNAs werden in verschiedenen Zelltypen und Geweben gefunden.

Der abweichende Ausdruck von miRNAs ist in zahlreiche Krankheitsstaaten hineingezogen worden, und mit Sitz in miRNA Therapien sind unter der Untersuchung.

Geschichte

MicroRNAs wurden 1993 von Victor Ambros, Rosalind Lee und Rhonda Feinbaum während einer Studie des Gens lin-14 in C. elegans Entwicklung entdeckt. Sie haben gefunden, dass LIN-14 Protein-Überfluss durch ein kurzes durch das lin-4 Gen verschlüsseltes RNS-Produkt geregelt wurde. Ein 61-nucleotide Vorgänger vom lin-4 Gen ist zu einer 22-nucleotide RNS reif geworden, die Folgen enthalten hat, die teilweise zu vielfachen Folgen in den 3' UTR des lin-14 mRNA ergänzend sind. Dieser complementarity war sowohl notwendig als auch genügend, um die Übersetzung des lin-14 mRNA ins LIN-14 Protein zu hemmen. Zurückblickend war die lin-4 kleine RNS der erste zu identifizierende microRNA, obwohl zurzeit, wie man dachte, es eine Fadenwurm-Eigentümlichkeit war. Nur 2000 war eine zweite charakterisierte RNS: Lassen Sie 7, der lin-41, lin-14, lin-28, lin-42, und daf-12 Ausdruck während Entwicklungsbühne-Übergänge in C. elegans unterdrückt hat. lassen Sie 7 wurde bald gefunden, in vielen Arten erhalten zu werden, die Existenz eines breiteren Phänomenes anzeigend.

Nomenklatur

Unter einem Standardnomenklatur-System werden Namen experimentell ratifiziertem miRNAs vor der Veröffentlichung ihrer Entdeckung zugeteilt. Dem Präfix "mir" wird von einer Spur und einer Zahl, die Letzteren häufig anzeigende Ordnung des Namengebens gefolgt. Zum Beispiel wurde mir-123 genannt und wahrscheinlich vor mir-456 entdeckt. Der unkapitalisierte "mir-" bezieht sich auf den pre-miRNA, während sich ein kapitalisierter "miR-" auf die reife Form bezieht. miRNAs mit fast der identischen Folge-Bar ein oder zwei nucleotides werden mit einem zusätzlichen Brief der unteren Umschaltung kommentiert. Zum Beispiel würde miR-123a nah mit miR-123b verbunden sein. Pre-miRNAs, die zu reifem identischem 100-%-miRNAs führen, aber die an verschiedenen Plätzen im Genom gelegen werden, werden mit einer zusätzlichen Nachsilbe der Spur-Zahl angezeigt. Zum Beispiel führen die pre-miRNAs hsa mir 194 1 und hsa mir 194 2 zu einem identischen reifen miRNA (hsa-miR-194), aber werden in verschiedenen Gebieten des Genoms gelegen. Die Art des Ursprungs wird mit einem dreistelligen Präfix z.B benannt. Hsa-miR-123 ist ein Mensch (Homo Sapiens) miRNA, und oar-miR-123 ist ein Schaf (Widder von Ovis) miRNA. Andere allgemeine Präfixe schließen 'v' für den Viren-(miRNA verschlüsselt durch ein Virengenom) und 'd' für die Taufliege miRNA (eine Taufliege ein, die allgemein in der genetischen Forschung studiert ist). Wenn zwei reife microRNAs aus entgegengesetzten Armen desselben pre-miRNA entstehen, werden sie mit einem-3p oder-5p Nachsilbe angezeigt. (In der Vergangenheit wurde diese Unterscheidung auch mit 's' (Sinn) und 'als' (Antisinn) gemacht). Wenn Verhältnisausdruck-Niveaus bekannt sind, zeigt ein Sternchen im Anschluss an den Namen einen miRNA an, der an niedrigen Stufen hinsichtlich des miRNA im entgegengesetzten Arm einer Haarnadel ausgedrückt ist. Zum Beispiel, miR-123 und würde miR-123* eine pre-miRNA Haarnadel teilen, aber mehr miR-123 würde in der Zelle gefunden.

Biogenese

Die Mehrheit der charakterisierten miRNA Gene ist intergenic oder orientierter Antisinn zu benachbarten Genen und wird deshalb verdächtigt, als unabhängige Einheiten abgeschrieben zu werden. Jedoch, in einigen Fällen microRNA Gen wird zusammen mit seinem Gastgeber-Gen abgeschrieben, und das stellt einen bösartigen für die verbundene Regulierung von miRNA und Protein codierendem Gen zur Verfügung. Nicht weniger als können 40 % von miRNA Genen im introns des Proteins und der Nichtprotein-Codiergene oder sogar in exons von langen Nichtprotein codierenden Abschriften liegen. Diese sind gewöhnlich, obwohl nicht exklusiv gefunden gewissermaßen Orientierung, und so gewöhnlich zusammen mit ihren Gastgeber-Genen geregelt wird. Andere miRNA Gene, einem allgemeinen Befürworter zeigend, schließen die 42-48 % des ganzen miRNAs ein, der aus polycistronic Einheiten entsteht, die vielfache getrennte Schleifen enthalten, von denen reife miRNAs bearbeitet werden, obwohl das nicht notwendigerweise bedeutet, dass der reife miRNAs einer Familie in der Struktur und Funktion homolog sein wird. Die Befürworter haben erwähnt sind gezeigt worden, einige Ähnlichkeiten in ihren Motiven Befürwortern anderer Gene zu haben, die durch die RNS polymerase II wie Protein-Codiergene abgeschrieben sind. Die DNA-Schablone ist nicht das Endwort auf der reifen miRNA Produktion: 6 % von menschlichem miRNAs zeigen RNS (IsomiRs), die mit der Seite spezifische Modifizierung von RNS-Folgen editierend, um Produkte nachzugeben, die von denjenigen verschieden sind, die durch ihre DNA verschlüsselt sind. Das vergrößert die Ungleichheit und das Spielraum der miRNA Handlung, die darüber hinaus vom Genom hineingezogen ist, allein.

Abschrift

MiRNA-Gene werden gewöhnlich durch die RNS polymerase II (Pol II) abgeschrieben. Der polymerase bindet häufig einem in der Nähe von der DNA-Folge-Verschlüsselung gefundenen Befürworter, was die Haarnadel-Schleife des pre-miRNA werden wird. Die resultierende Abschrift wird mit einem besonders modifizierten nucleotide am 5' Ende, polyadenylated mit vielfachem adenosines (ein poly (A) Schwanz) bedeckt und gesplissen. Tier miRNAs wird als ein Teil eines Arms einer 80 nucleotide RNS-Stamm-Schleife am Anfang abgeschrieben, die der Reihe nach einen Teil mehrerer hundert nucleotides bildet, hat langer miRNA Vorgänger einen primären miRNA (pri-miRNA) s genannt. Wenn ein Vorgänger der Stamm-Schleife in den 3' UTR gefunden wird, kann eine Abschrift als ein pri-miRNA und ein mRNA dienen. RNS polymerase III (Pol III) schreibt einen miRNAs, besonders diejenigen mit stromaufwärts Folgen von Alu, Übertragung RNAs (tRNAs) und Befürworter-Einheiten der eingestreuten breiten Säugetierwiederholung (MWIR) ab.

Kernverarbeitung

Ein einzelner pri-miRNA kann von einem bis sechs miRNA Vorgängern enthalten. Diese Haarnadel-Schleife-Strukturen werden aus ungefähr 70 nucleotides jeder zusammengesetzt. Jede Haarnadel wird durch für die effiziente Verarbeitung notwendige Folgen flankiert. Die doppelt gestrandete RNS-Struktur der Haarnadeln in einem pri-miRNA wird durch ein Kernprotein bekannt als DiGeorge Syndrom Kritisches Gebiet 8 (DGCR8 oder "Pascha" in wirbellosen Tieren) anerkannt, für seine Vereinigung mit DiGeorge Syndrom genannt. DGCR8 vereinigt mit dem Enzym Drosha, ein Protein, das RNS schneidet, um den "Mikroprozessor"-Komplex zu bilden. In diesem Komplex orientiert DGCR8 den katalytischen RNase III Gebiet von Drosha, um Haarnadeln von pri-miRNAs durch das Kleben der RNS ungefähr elf nucleotides von der Haarnadel-Basis zu befreien (zwei spiralenförmige RNS verwandelt sich in den Stamm). Das resultierende Produkt hat einen zwei-nucleotide hängen an seinem 3' Ende über; es hat 3' hydroxyl und 5' Phosphatgruppen. Es wird häufig als ein pre-miRNA (Vorgänger-miRNA) genannt.

pre-miRNAs, die direkt aus introns gesplissen werden, den Mikroprozessor-Komplex umgehend, sind als "Mirtrons" bekannt. Ursprünglich ist Gedanke, um nur in der Taufliege und dem C. elegans, mirtrons zu bestehen, jetzt in Säugetieren gefunden worden.

Vielleicht nicht weniger als können 16 % von pri-miRNAs durch das Kern-RNS-Redigieren verändert werden. Meistens katalysieren Enzyme, die als Adenosin deaminases das Folgen RNS (ADARs) bekannt sind, Adenosin zu inosine (Zu I) Übergänge. Das RNS-Redigieren kann Kernverarbeitung (zum Beispiel pri-miR-142 halten, zu Degradierung durch den ribonuclease Tudor-SN führend), und abwärts gelegene Prozesse einschließlich cytoplasmic miRNA Verarbeitung verändern und Genauigkeit (z.B, durch das Ändern des Samen-Gebiets von miR-376 im Zentralnervensystem) ins Visier nehmen.

Kernexport

Pre-MiRNA-Haarnadeln werden vom Kern in einem Prozess exportiert, der mit nucleocytoplasmic Pendelbus Exportin-5 verbunden ist. Dieses Protein, ein Mitglied der karyopherin Familie, erkennt an, dass ein zwei-nucleotide verlassen durch den RNase III Enzym Drosha am 3' Ende der pre-miRNA Haarnadel überhängt. Der Exportin-5-Mediated-Transport zum Zytoplasma ist energieabhängig, das Verwenden von GTP, der zu gebunden ist, hat Protein Geführt.

Verarbeitung von Cytoplasmic

Im Zytoplasma wird die pre-miRNA Haarnadel durch den RNase III Enzym Dicer zerspaltet. Dieser endoribonuclease wirkt mit dem 3' Ende der Haarnadel aufeinander und schneidet die Schleife ab, die sich den 3' und 5' Armen anschließt, ein Imperfekt miRNA:miRNA* Duplex-ungefähr 22 nucleotides in der Länge nachgebend. Gesamte Haarnadel-Länge und Schleife-Größe beeinflussen die Leistungsfähigkeit der Verarbeitung von Dicer, und die unvollständige Natur des miRNA:miRNA*, der sich auch paart, betrifft Spaltung. Obwohl jedes Ufer des Duplex-als ein funktioneller miRNA potenziell handeln kann, wird nur ein Ufer gewöhnlich in den RNS-veranlassten Zum Schweigen bringenden Komplex (RISC) vereinigt, wo der miRNA und sein MRNA-Ziel aufeinander wirken.

Biogenese in Werken

die MiRNA-Biogenese in Werken unterscheidet sich von der metazoan Biogenese hauptsächlich in den Schritten der Kernverarbeitung und des Exports. Anstatt durch zwei verschiedene Enzyme einmal innen und einmal außerhalb des Kerns zerspaltet zu werden, werden beide Spaltungen des Werks miRNA durch Dicer homolog, genannt Dicer-like1 (DL1) durchgeführt. DL1 wird nur im Kern von Pflanzenzellen ausgedrückt, der anzeigt, dass beide Reaktionen innerhalb des Kerns stattfinden. Vor dem Werk miRNA:miRNA* werden duplexes aus dem Kern transportiert, über den seine 3' überhängen, sind methylated durch eine RNS methyltransferaseprotein hat Hua-Enhancer1 (HEN1) genannt. Der Duplex-wird dann aus dem Kern zum Zytoplasma durch ein Protein genannt der Eilige (HST), Exportin 5 homolog transportiert, wo sie auseinander nehmen, und der reife miRNA wird in den RISC vereinigt.

Der RNS-veranlasste zum Schweigen bringende Komplex

Der reife miRNA ist ein Teil eines aktiven RNS-veranlassten Zum Schweigen bringenden Komplexes (RISC), der Dicer und viele verbundene Proteine enthält. RISC ist auch bekannt als ein microRNA ribonucleoprotein Komplex (miRNP); RISC mit eingetragenem miRNA wird manchmal "miRISC" genannt.

Wie man

denkt, wird die Verarbeitung von Dicer des pre-miRNA mit dem Abwickeln des Duplex-verbunden. Allgemein wird nur ein Ufer in den miRISC vereinigt, der auf der Grundlage von seiner thermodynamischen Instabilität und schwächerer Grundpaarung hinsichtlich des anderen Ufers ausgewählt ist. Die Position der Stamm-Schleife kann auch Ufer-Wahl beeinflussen. Das andere Ufer, genannt das Personenufer wegen seiner niedrigeren Ebenen im unveränderlichen Staat, wird mit einem Sternchen (*) angezeigt und wird normalerweise erniedrigt. In einigen Fällen sind beide Ufer des Duplex-lebensfähig und werden funktionelle miRNA, die verschiedene mRNA Bevölkerungen ins Visier nehmen.

Mitglieder von vor Argonaute Protein-Familie sind zur RISC-Funktion zentral. Argonautes sind dafür erforderlich, miRNA-veranlasst zum Schweigen zu bringen, und enthalten zwei erhaltene RNS verbindliche Gebiete: Ein PAZ Gebiet, das das einzelne gestrandete 3' Ende des reifen miRNA und eines PIWI Gebiets binden kann, das strukturell ribonuclease-H ähnelt und fungiert, um mit dem 5' Ende des Führer-Ufers aufeinander zu wirken. Sie binden den reifen miRNA und orientieren ihn für die Wechselwirkung mit einem Ziel mRNA. Einige argonautes, zum Beispiel menschlicher Ago2, zerspalten Zielabschriften direkt; argonautes kann auch zusätzliche Proteine rekrutieren, um Übersetzungsverdrängung zu erreichen. Das menschliche Erbgut verschlüsselt acht argonaute Proteine, die durch Folge-Ähnlichkeiten in zwei Familien geteilt sind: VORHER (mit vier Mitgliedern präsentieren in allen Säugetierzellen und genanntem E1F2C/hAgo in Menschen), und PIWI (gefunden in der Keim-Linie und den hematopoietic Stammzellen).

Zusätzliche RISC Bestandteile schließen TRBP [menschliches Immunschwäche-Virus (HIV) transactivating Ansprech-RNS (TEER) verbindliches Protein] ein, PAKT (hat der Protein-Aktivator des Interferon Protein kinase (PAKT), das SMN komplizierte, zerbrechliche X Protein der geistigen Behinderung (FMRP) und Tudor staphylococcal nuclease-domain-containing Protein (Tudor-SN) veranlasst.

Weise davon, zum Schweigen zu bringen

Zum Schweigen bringendes Gen kann entweder über die mRNA Degradierung vorkommen oder mRNA hindernd, übersetzt zu werden. Es ist demonstriert worden, dass, wenn es ganze Fertigstellung zwischen dem miRNA und Ziel mRNA Folge gibt, Ago2 den mRNA zerspalten und zu direkter mRNA Degradierung führen kann. Und doch, wenn es nicht ganze Fertigstellung gibt, zum Schweigen zu bringen, wird durch das Verhindern der Übersetzung erreicht.

MiRNA-Umsatz

Der Umsatz von reifem miRNA ist für schnelle Änderungen in miRNA Ausdruck-Profilen erforderlich. Während der miRNA Reifung im Zytoplasma, wie man denkt, stabilisiert das Auffassungsvermögen durch das Protein von Argonaute das Führer-Ufer, während das Gegenteil (* oder "Passagier") Ufer bevorzugt zerstört wird. Worin einen "Gebrauch es genannt worden ist oder es" Strategie verliert, kann Argonaute miRNAs mit vielen Zielen über miRNAs mit wenigen oder keinen Zielen bevorzugt behalten, zu Degradierung der Nichtzielen-Moleküle führend.

Der Zerfall von reifem miRNAs in Caenorhabditis elegans wird durch die 5 '-3' exoribonuclease XRN2, auch bekannt als Rat1p vermittelt. In Werken SDN (kleine RNS, die sich nuclease abbaut), erniedrigen Familienmitglieder miRNAs im Gegenteil (3 '-5') Richtung. Ähnliche Enzyme werden in Tiergenomen verschlüsselt, aber ihre Rollen sind noch nicht beschrieben worden.

Mehrere miRNA Modifizierungen betreffen miRNA Stabilität. Wie angezeigt, durch die Arbeit im Musterorganismus Arabidopsis thaliana (thale Kresse) scheint reifes Werk miRNAs, durch die Hinzufügung von Methyl-Hälften am 3' Ende stabilisiert zu werden. Die 2 '-O-conjugated Methyl-Gruppen blockieren die Hinzufügung von uracil (U) Rückstände durch uridyltransferase Enzyme, eine Modifizierung, die mit der miRNA Degradierung vereinigt werden kann. Jedoch kann uridylation auch einen miRNAs schützen; die Folgen dieser Modifizierung werden unvollständig verstanden. Uridylation von einem Tier miRNAs ist auch berichtet worden. Sowohl Werk als auch Tier miRNAs können durch die Hinzufügung des Adenin (A) Rückstände zum 3' Ende des miRNA verändert werden. Ein zusätzlicher Ein zusätzlicher zum Ende von SäugetiermiR-122, einem Leber-bereicherten miRNA wichtigen in Leberentzündung C, stabilisiert das Molekül und Werk miRNAs, mit einem Adenin-Rückstand endend, hat langsamere Zerfall-Raten.

Zellfunktionen

Die Funktion von miRNAs scheint, in der Genregulierung zu sein. Zu diesem Zweck ist ein miRNA zu einem Teil von einem oder mehr Boten RNAs (mRNAs) ergänzend. Tier miRNAs ist gewöhnlich zu einer Seite in den 3' UTR ergänzend, wohingegen Werk miRNAs gewöhnlich zum Codieren von Gebieten von mRNAs ergänzend ist. Vollkommene oder nahe vollkommene Basis, die sich mit der Ziel-RNS paart, fördert Spaltung der RNS. Das ist die primäre Weise des Werks miRNAs. In Tieren miRNAs haben öfter nur teilweise die richtige Folge von nucleotides zum Band mit dem Ziel mRNA. Die Match-USV ist unvollständig. Für teilweise ergänzenden microRNAs, um ihre Ziele, nucleotides 2-7 der miRNA (sein 'Samen-Gebiet') zu erkennen, müssen noch vollkommen ergänzend sein. Tier miRNAs Hemmungsprotein-Übersetzung des Ziels mRNA (besteht das in Werken ebenso, aber ist weniger üblich). MicroRNAs, die zu einem Ziel teilweise ergänzend sind, können auch deadenylation beschleunigen, mRNAs veranlassend, eher erniedrigt zu werden. Während die Degradierung von gemiRNA-ins-Visier-nommenem mRNA gut dokumentiert wird, ob Übersetzungsverdrängung durch die mRNA Degradierung, Übersetzungshemmung vollbracht wird, oder eine Kombination der zwei heiß diskutiert wird. Die neue Arbeit an miR-430 zeigt, dass Übersetzungsverdrängung durch die Störung der Übersetzungseinleitung verursacht, von mRNA deadenylation unabhängig wird.

miRNAs verursachen gelegentlich auch histone Modifizierung und DNA methylation von Befürworter-Seiten, der den Ausdruck von Zielgenen betrifft.

Verschieden vom Werk microRNAs nimmt das Tier microRNAs einen verschiedenen Satz von Genen ins Visier. Jedoch haben Gene, die an Funktionen beteiligt sind, die für alle Zellen wie Genausdruck üblich sind, relativ weniger MicroRNA-Zielseiten und scheinen, unter der Auswahl zu sein, um zu vermeiden, durch microRNAs ins Visier zu nehmen.

dsRNA kann auch Genausdruck, ein Mechanismus aktivieren, der "kleine RNS-veranlasste Genaktivierung" genannt worden ist, oder RNAa. dsRNAs das Zielen von Genbefürwortern kann starke transcriptional Aktivierung von verbundenen Genen veranlassen. Das wurde in menschlichen Zellen mit synthetischem dsRNAs demonstriert hat das kleine Aktivieren RNAs (saRNAs) genannt, aber ist auch für endogenen microRNA demonstriert worden.

Wie man

denkt, sind Wechselwirkungen zwischen microRNAs und Ergänzungsfolgen auf Genen und sogar Pseudogenen, die Folge-Homologie teilen, ein Zurückkanal der Kommunikation, die Ausdruck-Niveaus zwischen paralogous Genen regelt. In Anbetracht des Namens "das Konkurrieren endogenen RNAs" (ceRNAs) binden diese microRNAs zu "microRNA Ansprechelemente" auf Genen und Pseudogenen und können eine andere Erklärung für die Fortsetzung zur Verfügung stellen zu nichtcodieren (werfen) DNA ("weg").

Evolution

MicroRNAs sind bedeutende phylogenetic Anschreiber wegen ihres erstaunlich niedrigen Zinssatzes der Evolution. Ihr Ursprung kann erlaubt haben, dass die Entwicklung der morphologischen Neuerung, und durch das Bilden des Genausdrucks spezifischer und 'fein-stimmbar', die Entstehung von komplizierten Organen und vielleicht, schließlich, kompliziertem Leben erlaubt hat. Tatsächlich werden schnelle Ausbrüche von morphologischer Neuerung allgemein mit einer hohen Rate der microRNA Anhäufung vereinigt.

MicroRNAs entstehen vorherrschend durch die zufällige Bildung von Haarnadeln im "Nichtcodieren" von Abteilungen der DNA (d. h. introns oder Zwischengengebiete), sondern auch durch die Verdoppelung und Modifizierung von vorhandenem microRNAs. Die Rate der Evolution (d. h. nucleotide Ersatz) in kürzlich hervorgebrachtem microRNAs ist damit anderswohin in der Nichtcodier-DNA vergleichbar, Evolution durch den neutralen Antrieb einbeziehend; jedoch haben ältere microRNAs eine viel niedrigere Rate der Änderung (häufig weniger als ein Ersatz pro hundert Millionen Jahre), darauf hinweisend, dass sobald ein microRNA eine Funktion gewinnt, erlebt es äußerste sich läuternde Auswahl. An diesem Punkt wird ein microRNA von einem Genom eines Tieres selten verloren, obwohl microRNAs, die mehr kürzlich abgeleitet werden (und so vermutlich nichtfunktionell) oft verloren werden. Das macht sie einen wertvollen phylogenetic Anschreiber, und sie werden als eine mögliche Lösung solcher hervorragenden phylogenetic Probleme als die Beziehungen von arthropods betrachtet.

MicroRNAs zeigen in den Genomen von den meisten eukaryotic Organismen von den braunen Algen bis den metazoa. Über alle Arten, über 5000 war vor dem März 2010 identifiziert worden. Während kurze RNS-Folgen (50 - Hunderte von Grundpaaren) einer weit gehend vergleichbaren Funktion in Bakterien vorkommen, haben Bakterien an wahrem microRNAs Mangel.

Experimentelle Entdeckung und Manipulation von miRNA

Während sich Forscher auf die Studie des miRNA Ausdrucks in physiologischen und pathologischen Prozessen konzentriert haben, sind verschiedene technische mit der microRNA Isolierung verbundene Variablen erschienen, und die Stabilität der versorgten miRNA Proben ist infrage gestellt worden. Ausdruck von MicroRNA kann in einem Two-Stepp polymerase Kettenreaktionsprozess von modifiziertem von quantitativem schritthaltendem PCR gefolgtem RT-PCR gemessen werden. Schwankungen dieser Methode erreichen absolute oder relative Quantifizierung. miRNAs kann auch zur Mikroreihe, dem Gleiten oder den Chips mit Untersuchungen zu Hunderten oder Tausenden von MiRNA-Zielen gekreuzt werden, so dass Verhältnisniveaus von miRNAs in verschiedenen Proben bestimmt werden können. MicroRNAs kann sowohl entdeckt und durch den hohen Durchfluss sequencing Methoden (MicroRNA Sequencing) profiliert werden. Die Tätigkeit eines miRNA kann mit einer geschlossenen Nukleinsäure (LNA) oligo, Morpholino oligo oder einer 2 '-O-methyl RNS oligo experimentell gehemmt werden. Zusätzlich kann ein spezifischer miRNA durch einen ergänzenden antagomir zum Schweigen gebracht werden. Reifung von MicroRNA kann an mehreren Punkten durch das Steric-Blockieren oligos gehemmt werden. Die MiRNA-Zielseite einer mRNA Abschrift kann auch durch ein Steric-Blockieren oligo blockiert werden. Für "in situ" Entdeckung von miRNA können LNA oder Untersuchungen von Morpholino verwendet werden. Die geschlossene Angleichung von LNA läuft auf erhöhte Kreuzungseigenschaften- und Zunahme-Empfindlichkeit und Selektivität hinaus, es ideal für die Entdeckung von kurzem miRNA machend.

miRNA und Krankheit

Gerade als miRNA an der normalen Wirkung von eukaryotic Zellen, so dysregulation von miRNA gewesen vereinigt mit Krankheit beteiligt wird. Manuell curated, öffentlich verfügbare Datenbank, miR2Disease, Dokumente bekannte Beziehungen zwischen miRNA dysregulation und menschlicher Krankheit.

miRNA und geerbte Krankheiten

Eine Veränderung im Samen-Gebiet von miR-96 verursacht erblichen progressiven hörenden Verlust. Eine Veränderung im Samen-Gebiet von miR-184 verursacht erblichen keratoconus mit vorderem polarem grauem Star. Das Auswischen der miR-17~92 Traube verursacht Skelett- und Wachstumsdefekte.

miRNA und Krebs

Wie man

gefunden hat, haben mehrere miRNAs Verbindungen mit einigen Typen des Krebses gehabt. Mikrorns 21 ist einer der ersten microRNAs, der als ein oncomiR identifiziert wurde.

Eine Studie von Mäusen hat sich verändert, um Übermaß c-Myc zu erzeugen - ein Protein mit veränderten Formen, die in mehrere Krebse hineingezogen sind - zeigt, dass miRNA eine Wirkung auf die Entwicklung des Krebses hat. Mäuse, die konstruiert wurden, um einen Überschuss von Typen von in lymphoma Zellen gefundenem miRNA zu erzeugen, haben die Krankheit innerhalb von 50 Tagen entwickelt und sind zwei Wochen später gestorben. Im Gegensatz haben Mäuse ohne den Überschuss miRNA mehr als 100 Tage gelebt.

Leukämie kann durch die Einfügung eines Virengenoms neben der 17-92 Reihe des MicroRNAs-Führens zu vergrößertem Ausdruck dieses microRNA verursacht werden.

Eine andere Studie hat gefunden, dass zwei Typen von miRNA das E2F1 Protein hemmen, das Zellproliferation regelt. miRNA scheint, zur Bote-RNS zu binden, bevor es zu Proteinen übersetzt werden kann, die Gene und davon einschalten.

Durch das Messen der Tätigkeit unter 217 Genen, die miRNA verschlüsseln, können Muster der Gentätigkeit, die Typen von Krebsen unterscheiden kann, wahrgenommen werden. MiRNA-Unterschriften können Klassifikation des Krebses ermöglichen. Das wird Ärzten erlauben, den ursprünglichen Gewebetyp zu bestimmen, der einen Krebs erzeugt hat und im Stande zu sein, einen auf dem ursprünglichen Gewebetyp gestützten Behandlungskurs ins Visier zu nehmen. Kopierfräs-miRNA ist bereits im Stande gewesen zu bestimmen, ob Patienten mit chronischer lymphocytic Leukämie das langsame Wachsen oder die aggressiven Formen des Krebses hatten.

Mäuse von Transgenic, die überausdrücken oder an spezifischem miRNAs Mangel haben, haben Einblick in die Rolle von kleinem RNAs in der verschiedenen Bösartigkeit gewährt. Viel Arbeit ist auch auf der Rolle von microRNAs im Herstellen und Aufrechterhalten von Krebs-Stammzellen getan worden, die gegen Chemotherapie besonders widerstandsfähig und häufig für den Rückfall verantwortlich sind.

Eine neuartige gestützte MiRNA-Kopierfräsabschirmungsfeinprobe für die Entdeckung des früh-stufigen colorectal Krebses ist entwickelt worden und ist zurzeit in klinischen Proben. Frühe Ergebnisse haben gezeigt, dass Plasma-Proben, die von Patienten mit dem frühen, resectable (Bühne II) colorectal Krebs gesammelt sind, von denjenigen des Geschlechtes - und altersverglichene gesunde Freiwillige bemerkenswert sein konnten. Genügend Selektivität und Genauigkeit konnten mit klein (weniger als 1 mL) Proben des Bluts erreicht werden. Der Test hat Potenzial, um eine rentable, nichtangreifende Weise zu sein, gefährdet Patienten zu erkennen, die colonoscopy erleben sollten.

Eine andere Rolle für miRNA in Krebsen soll ihr Ausdruck-Niveau als eine Prognose verwenden, zum Beispiel hat eine Studie auf NSCLC Proben gefunden, dass das niedrig miR-324a Niveaus als ein prognostischer Hinweis des schlechten Überlebens dienen konnte, hat ein anderer gefunden, dass entweder hoher miR-185 oder niedrige miR-133b Niveaus der Metastase und dem schlechten Überleben in colorectal Krebs entsprochen haben.

miRNA und Herzkrankheit

Die globale Rolle der MiRNA-Funktion im Herzen ist durch das bedingte Hemmen miRNA Reifung im Herzen gerichtet worden und hat offenbart, dass miRNAs eine wesentliche Rolle während seiner Entwicklung spielen. MiRNA-Ausdruck-Studien der im Profil darstellte demonstrieren, dass sich Ausdruck-Niveaus von spezifischem miRNAs in kranke menschliche Herzen ändern, zu ihrer Beteiligung an cardiomyopathies hinweisend. Außerdem haben Studien auf spezifischem miRNAs in Tiermodellen verschiedene Rollen für miRNAs sowohl während der Herzentwicklung als auch unter pathologischen Bedingungen einschließlich der Regulierung von Schlüsselfaktoren identifiziert, die für cardiogenesis, die hypertrophische Wachstumsantwort und Herzleitfähigkeit wichtig sind.

miRNA und das Nervensystem

miRNAs scheinen, das Nervensystem zu regeln. NervenmiRNAs werden in verschiedenen Stufen der synaptic Entwicklung, einschließlich dendritogenesis beteiligt (miR-132, miR-134 und miR-124 einschließend), Synapse-Bildung und Synapse-Reifung (wo, wie man denkt, miR-134 und miR-138 beteiligt werden). Einige Studien finden veränderten miRNA Ausdruck in Schizophrenie.

miRNA und RNAs nichtcodierend

Als das Humangenomprojekt sein erstes Chromosom 1999 kartografisch dargestellt hat, wurde es vorausgesagt, dass das Genom mehr als 100,000 Protein-Codiergene enthalten würde. Jedoch wurden nur ungefähr 20,000 schließlich (Internationales Menschliches Erbgut Sequencing Konsortium, 2004) identifiziert. Seitdem hat das Advent von Bioinformatics-Annäherungen, die mit dem Genom verbunden sind, das Studien mit Ziegeln deckt, die den transcriptome, systematischen sequencing der vollen Länge cDNA Bibliotheken und experimentelle Gültigkeitserklärung untersuchen (einschließlich der Entwicklung von miRNA hat Antisinn oligonucleotides abgeleitet, gerufen antagomirs) haben offenbart, dass viele Abschriften nicht Protein codierende RNS, einschließlich mehrerer snoRNAs und miRNAs sind.

miRNA und Viren

Wie man

glaubt, wird der Ausdruck von Abschrift-Aktivatoren durch die menschliche herpesvirus-6 DNA durch VirenmiRNA geregelt.

Siehe auch

• Genausdruck
• RNAi
• siRNA
• Liste von miRNA Genvorhersagewerkzeugen

Weiterführende Literatur

• Dieses Papier bespricht die spezifische Rolle von microRNAs in Krebs-Stammzellen:
• Dieses Papier bespricht die Rolle von microRNAs in Virenoncogenesis:
• Dieses Papier bespricht die Rolle von microRNAs in Wechselwirkungen des Gastgeber-Virus:
• Dieses Papier definiert miRNA und schlägt Richtlinien vor, um im Klassifizieren von RNS-Genen als miRNA zu folgen:
• Dieses Papier bespricht die Prozesse, dass miRNA und siRNAs an, im Zusammenhang von 2 Artikeln in demselben Problem der Zeitschrift Wissenschaft beteiligt werden:
• Dieses Papier beschreibt die Entdeckung von lin-4, der erste zu entdeckende miRNA:
• "Dieses Papier showes, dass der Überausdruck eines miRNA in Mäusen zu Krebs führt:"
• Dieses Papier bespricht die Rolle von microRNAs in der Haut:

Links

• Die miRBase Datenbank
• MiRNA Blog
• miR2Disease, manuell curated Datenbank, die bekannte Beziehungen zwischen miRNA dysregulation und menschlicher Krankheit dokumentiert.
• semirna, Webanwendung, um nach microRNAs in einem Pflanzengenom zu suchen.