In der Genetik ist ein mutagen (Latein, wörtlich Ursprung der Änderung) eine ärztliche Untersuchung oder Kampfstoff, der das genetische Material, gewöhnlich DNA von einem Organismus ändert und so die Frequenz von Veränderungen über dem natürlichen Hintergrundniveau vergrößert. Da viele Veränderungen Krebs verursachen, werden mutagens deshalb auch wahrscheinlich Karzinogene sein. Nicht alle Veränderungen werden durch mutagens verursacht: So genannte "spontane Veränderungen" kommen wegen der spontanen Hydrolyse, Fehler in der DNA-Erwiderung, Reparatur und Wiederkombination vor.

Entdeckung von mutagens

Die ersten zu identifizierenden mutagens waren Karzinogene, Substanzen, die, wie man zeigte, mit Krebs verbunden wurden. Geschwülste wurden mehr als 2,000 Jahre vor der Entdeckung von Chromosomen und DNA beschrieben; in 500 B.C., der griechische Arzt Hippocrates hat Geschwülste in der Form von der Krabbe karkinos genannt (von dem das Wort "Krebs" über Latein abgeleitet wird), Krabbe bedeutend. 1567 hat schweizerischer Arzt Paracelsus vorgeschlagen, dass die unbekannte Substanz in abgebautem Erz (identifiziert als radon Benzin in modernen Zeiten) eine Vergeuden-Krankheit in Bergarbeitern, und in England 1761 verursacht hat, hat John Hill die erste direkte Verbindung des Krebses zu chemischen Substanzen gemacht, indem er bemerkt hat, dass der übermäßige Gebrauch der Schnuppe Nasenkrebs verursachen kann. 1775 hat Dr Percivall Pott eine Zeitung auf dem hohen Vorkommen des scrotal Krebses in Schornsteinfegern geschrieben, und hat Schornstein-Ruß als die Ursache des scrotal Krebses vorgeschlagen. 1915 haben Yamagawa und Ichikawa gezeigt, dass die wiederholte Anwendung des Steinkohlenteer zu den Ohren des Kaninchens bösartigen Krebs erzeugt hat. Nachher in den 1930er Jahren wurde der Karzinogen-Bestandteil im Steinkohlenteer als ein polyaromatischer Kohlenwasserstoff (PAH), benzo (a) pyrene identifiziert. Polyaromatische Kohlenwasserstoffe sind auch im Ruß da, der angedeutet wurde, ein begründender Agent des Krebses mehr als 150 Jahre früher zu sein.

Das mutagenic Eigentum von mutagens wurde zuerst 1927 demonstriert, als Hermann Muller entdeckt hat, dass Röntgenstrahlen genetische Veränderungen in Taufliegen verursachen können, phenotypic Mutanten sowie erkennbare Änderungen zu den Chromosomen erzeugend. Sein Mitarbeiter Edgar Altenburg hat auch die mutational Wirkung der UV Radiation 1928 demonstriert. Muller hat fortgesetzt, Röntgenstrahlen zu verwenden, um Taufliege-Mutanten zu schaffen, die er in seinen Studien der Genetik verwendet hat. Er hat auch gefunden, dass Röntgenstrahlen nicht nur Gene in Taufliegen verändern sondern auch Effekten auf das genetische Make-Up von Menschen haben. Die ähnliche Arbeit von Lewis Stadler hat auch die mutational Wirkung des Röntgenstrahls auf der Gerste 1928 und ultraviolette (UV) Radiation auf dem Mais 1936 gezeigt. Die Wirkung des Sonnenlichtes war vorher im neunzehnten Jahrhundert bemerkt worden, wo ländliche Außenarbeiter und Matrosen für Hautkrebs anfälliger waren.

Chemische mutagens wurden nicht demonstriert, um Veränderung bis zu den 1940er Jahren zu verursachen, als Charlotte Auerbach und J. M. Robson, gefunden hat, dass Senfgas Veränderungen in Taufliegen verursachen kann. Eine Vielzahl von chemischem mutagens ist besonders nach der Entwicklung des Tests von Ames in den 1970er Jahren von Bruce Ames seitdem identifiziert worden, dass Schirme für mutagens und einleitende Identifizierung von Karzinogenen berücksichtigen. Frühe Studien durch Ames haben gezeigt, dass ungefähr 90 % bekannter Karzinogene im Test von Ames als mutagenic identifiziert werden können (später, haben Studien jedoch niedrigerer Zahl gegeben), und 80 % des durch den Test von Ames identifizierten mutagens sind auch Karzinogene. Mutagens sind nicht notwendigerweise Karzinogene, und umgekehrt. Natriumsazide kann zum Beispiel mutagenic sein (und hoch toxisch), aber, wie man gezeigt hat, ist es nicht karzinogen gewesen.

Effekten von mutagens

Mutagen verursacht Änderungen zur DNA, die die Abschrift und Erwiderung der DNA betreffen kann, die in strengen Fällen zu Zelltod führen kann. Der mutagen erzeugt Veränderungen in der DNA, und schädliche Veränderung kann abweichend, verschlechtert oder Verlust der Funktion für ein besonderes Gen hinauslaufen, und die Anhäufung von Veränderungen kann zu Krebs führen.

Verschiedene mutagens folgen der DNA verschieden. Starker mutagens kann auf chromosomale Instabilität hinauslaufen, chromosomale Brechungen und Neuordnung der Chromosomen wie Versetzung, Auswischen und Inversion verursachend. Solche mutagens werden clastogens genannt.

Mutagens kann auch die DNA-Folge modifizieren, die Änderungen in Nukleinsäure-Folgen durch Veränderungen schließen Ersatz von nucleotide Grundpaaren und Einfügungen und Auswischen von einem oder mehr nucleotides in DNA-Folgen ein. Obwohl einige dieser Veränderungen tödlich sind oder ernste Krankheit verursachen können, haben viele geringe Effekten, weil sie auf Rückstand-Änderungen nicht hinauslaufen, die bedeutende Wirkung auf die Struktur und Funktion der Proteine haben. Viele Veränderungen sind stille Veränderungen, keine sichtbaren Effekten überhaupt verursachend, entweder weil sie im Nichtcodieren oder den nichtfunktionellen Folgen vorkommen, oder sie die Aminosäure-Folge wegen der Überfülle von codons nicht ändern.

Ein mutagens kann aneuploidy verursachen und die Zahl von Chromosomen in der Zelle ändern.

Im Test von Ames, wo die unterschiedlichen Konzentrationen der Chemikalie im Test verwendet werden, ist die erhaltene Dosis-Ansprechkurve fast immer geradlinig, darauf hinweisend, dass es keine Schwelle für mutagenesis gibt. Ähnliche Ergebnisse werden auch in Studien mit Radiationen erhalten, anzeigend, dass es keine sichere Schwelle für mutagens geben kann. Jedoch haben einige vorgeschlagen, dass die niedrige Stufe von einem mutagens die DNA-Reparatur-Prozesse stimulieren kann und deshalb nicht notwendigerweise schädlich sein kann.

Typen von mutagens

Mutagens kann vom physischen, chemischen oder biologischen Ursprung sein. Sie können direkt auf der DNA handeln, direkten Schaden der DNA verursachend, und meistenteils auf Erwiderungsfehler hinauslaufen. Einige können jedoch dem Erwiderungsmechanismus und der chromosomalen Teilung folgen. Viele mutagens sind nicht mutagenic durch sich, aber können mutagenic metabolites durch Zellprozesse bilden. Solche mutagens werden promutagens genannt.

Physischer mutagens

• Ionisierende Strahlungen wie Röntgenstrahlen, Gammastrahlung und Alphateilchen können DNA-Brechung und andere Schäden verursachen.
• Ultraviolette Radiationen mit der Wellenlänge über 260 nm werden stark durch Basen absorbiert, pyrimidine dimers erzeugend, der Fehler in der wenn verlassenen unkorrigierten Erwiderung verursachen kann.
• Radioaktiver Zerfall, wie C in der DNA.

DNA reaktive Chemikalien

Eine Vielzahl von Chemikalien kann direkt mit der DNA aufeinander wirken. Jedoch sind viele wie PAHs, aromatische Amine, Benzol nicht notwendigerweise mutagenic durch sich, aber durch metabolische Prozesse in Zellen erzeugen sie Mutagenic-Zusammensetzungen.

• Reaktive Sauerstoff-Arten (ROS) - Diese können Superoxyd, hydroxyl Radikale und Wasserstoffperoxid sein, und die Vielzahl dieser hoch reaktiven Arten wird durch normale Zellprozesse, zum Beispiel als Nebenprodukte des mitochondrial Elektrontransports oder lipid peroxidation erzeugt. Mehrere mutagens können auch diese ROS erzeugen.
• Reagenzien von Deaminating wie salpetrige Säure
• Polyzyklischer aromatischer Kohlenwasserstoff (PAH)
• Agenten von Alkylating wie ethylnitrosourea. Die Zusammensetzungen übertragen Methyl oder Äthyl-Gruppe zu Basen oder die Rückgrat-Phosphatgruppen. Guanine, wenn alkylated mispaired mit dem Thiamin sein kann. Einige können DNA crosslinking und Brechungen verursachen. Nitrosamines sind eine wichtige Gruppe von mutagens, der in Tabak gefunden ist, und können auch in in geräuchertem Fleisch und Fisch über die Wechselwirkung von Aminen im Essen mit als Konservierungsmittel hinzugefügtem nitrites gebildet werden. Andere alkylating Agenten schließen Senfgas und Vinylchlorid ein.
• Aromatische Amine und amides sind mit carcinogenesis seit 1895 vereinigt worden, als deutscher Arzt Ludwig Rehn hohes Vorkommen des Blase-Krebses unter Arbeitern in der deutschen synthetischen aromatischen Amin-Färbemittel-Industrie beobachtet hat. 2-Acetylaminofluorene, ursprünglich verwendet als ein Schädlingsbekämpfungsmittel, aber kann auch in gekochtem Fleisch gefunden werden, kann Krebs der Blase, der Leber, des Ohrs, des Eingeweides, der Schilddrüse und des Busens verursachen.
• Das Alkaloid von Werken, wie diejenigen von Arten Vinca, kann durch metabolische Prozesse in den aktiven mutagen oder das Karzinogen umgewandelt werden
• Brom und einige Zusammensetzungen, die Brom in ihrer chemischen Struktur enthalten
• Natrium azide, ein azide Salz, das ein allgemeines Reagens in der organischen Synthese und ein Bestandteil in vielen Autoluftsack-Systemen ist
• Psoralen hat sich mit der Ultraviolettstrahlungsursache-DNA-Quer-Verbindung und folglich Chromosom-Brechung verbunden
• Benzol, ein Industrielösungsmittel und Vorgänger in der Produktion von Rauschgiften, Plastik, synthetischem Gummi und Färbemitteln.

Grundanaloga

• Stützen Sie Analogon, das DNA-Basen und Ursache-Kopieren-Fehler auswechseln kann.

Agenten von Intercalating

• Agenten von Intercalating wie Ethidium-Bromid und proflavine sind Moleküle, die zwischen Basen in die DNA einfügen können, frameshift Veränderung während der Erwiderung verursachend. Einige wie daunorubicin können Abschrift und Erwiderung blockieren, sie hoch toxisch für wuchernde Zellen machend.

Metalle

Viele Metalle, wie Arsen, Kadmium, Chrom, Nickel und ihre Zusammensetzungen können mutagenic sein, sie können jedoch über verschiedene Mechanismen handeln. Arsen, Chrom, Eisen und Nickel können mit der Produktion der reaktiven Sauerstoff-Arten vereinigt werden, und einige von diesen können auch die Treue der DNA-Erwiderung verändern. Nickel kann auch mit der DNA hypermethylation und histone deacetylation verbunden werden, während Kadmium DNA-Fehlanpassungsreparatur hemmen kann.

Biologische Agenten

• Transposon, eine Abteilung der DNA, die autonome Bruchstück-Wiederposition/Multiplikation erlebt. Seine Einfügung in die chromosomale DNA stört funktionelle Elemente der Gene.
• Virus - Virus-DNA kann ins Genom eingefügt werden und stört genetische Funktion.
• Bakterien - einige Bakterien wie Pförtner von Helicobacter verursachen Entzündung, während deren oxidative Arten erzeugt werden, DNA-Schaden durch das Reduzieren der Leistungsfähigkeit von DNA-Reparatur-Systemen verursachend, die dadurch Veränderung vergrößern.

Schutz gegen mutagens

Antioxidationsmittel sind wichtige Gruppen von antikarzinogenen Zusammensetzungen, die helfen können, ROS oder potenziell schädliche Chemikalien zu entfernen. Diese können natürlich in Früchten und Gemüsepflanzen gefunden werden. Das Beispiel von Antioxidationsmitteln ist Vitamin A und seine carotenoid Vorgänger, Vitamin C, Vitamin E, Polyphenol und verschiedene andere Zusammensetzungen. Wie man gezeigt hat, sind β-Carotene, die rot-orange Zusammensetzungen, die in Karotten, Tomaten und anderen Früchten und Gemüsepflanzen gefunden sind, in der Krebs-Verhinderung wirksam gewesen. Vitamin C kann verschiedene Krebse durch das Hemmen der Bildung von mutagenic Zusammensetzungen von N-Nitroso (nitrosamine) verhindern. Wie man auch gezeigt hat, sind Flavonoids wie EGCG in im grünen Tee wirksame Antioxidationsmittel gewesen.

Andere Chemikalien können mutagenesis über andere Mechanismen reduzieren, obwohl für einige der genaue Mechanismus für ihr Schutzeigentum nicht sicher sein kann. Selen, das als ein Mikronährstoff im Gemüse da ist, ist ein Bestandteil von selenoproteins, die wichtige Antioxidationsmittel-Enzyme wie gluthathione peroxidase sind. Wie man gezeigt hat, ist Sulforaphane in Gemüsepflanzen wie Brokkoli gegen Vorsteherdrüse-Krebs Schutz-gewesen.

Ein wirksames Vorsichtsmaß, das sich eine Person erbieten kann, selbst zu schützen, ist durch das Begrenzen der Aussetzung von mutagens wie UV-Radiationen und Tabakrauch. In Australien, wo Leute mit der Lattenhaut häufig zum starken Sonnenlicht ausgestellt werden, ist Melanom der allgemeinste Krebs, der in Leuten im Alter von 15-44 Jahren diagnostiziert ist. 1981 hat die menschliche epidemiologische Analyse durch Richard Doll und Richard Peto angezeigt, dass das Rauchen 30 % von Krebsen in den Vereinigten Staaten verursacht hat. Doll und Peto haben auch eingeschätzt, dass Diät vielleicht ungefähr 35 % von Krebsen verursachen kann. Im Essen identifizierte Mutagens schließen mycotoxins vom Essen ein, das mit dem Pilzwachstum wie aflatoxins verseucht ist, der in verseuchten Erdnüssen (überwiegend im Südlichen China) und Getreide, heterocyclic in Fleisch erzeugte Amine, wenn gekocht, bei der hohen Temperatur, PAHs in verkohltem Fleisch da sein kann und Fisch, sowie in Ölen, Fetten, Brot, und Zerealien und nitrosamines geraucht hat, der von nitrites erzeugt ist, der als Nahrungsmittelkonservierungsmittel in geheiltem Fleisch wie Speck verwendet ist (ascobate, der zu geheiltem Fleisch jedoch hinzugefügt wird, reduziert nitrosamine Bildung). Übermäßiger Alkohol-Verbrauch ist auch mit carcinogenesis verbunden worden, die möglichen Mechanismen für seinen carcinogenicity schließen Bildung des Acetaldehyd ein, der mutagenic und die Induktion von cytochrome P450 System sein kann, das, wie man bekannt, Mutagenic-Zusammensetzungen von promutagens erzeugt.

Für bestimmten mutagens, wie gefährliche Chemikalien und Radiationen, sowie ansteckende Agenten, die bekannt sind, Krebs zu verursachen, sind Regierungsgesetzgebungen und Durchführungskörper für ihre Kontrolle notwendig

Mutagen prüfen Systeme

Viele verschiedene Systeme, um mutagen zu entdecken, sind entwickelt worden. Tiersysteme können den Metabolismus des Menschen jedoch genauer widerspiegeln, sie sind teuer und zeitraubend (kann ungefähr drei Jahre nehmen, um zu vollenden), sie werden deshalb als ein erster Schirm für mutagenicity oder carcinogenicity nicht verwendet.

Bakteriensysteme

• Test von Ames - Das ist der meistens verwendete Test mit der Salmonelle typhimurium an der histidine Biosynthese unzulängliche Beanspruchungen. Der Test überprüft für Mutanten, die zurück zum wilden Typ zurückgekehrt werden können. Es ist ein leichter, billiger und günstiger anfänglicher Schirm für mutagens.
• Widerstand gegen den 8-azaguanine in S. typhimurium - Ähnlich dem Test von Ames, aber statt der Rückveränderung, überprüft es für die Vorwärtsveränderung, die Widerstand gegen den 8-azaguanine in einem histidine revertant Beanspruchung zuteilen.
• Systeme von Escherichia coli - Sowohl vorwärts als auch Rückveränderungsentdeckungssystem sind für den Gebrauch in E. coli modifiziert worden. Tryptophan-unzulänglicher Mutant wird für die Rückveränderung verwendet, während galactose Dienstprogramm oder Widerstand gegen den 5-methyltryptophan für die Vorwärtsveränderung verwendet werden können.
• DNA-Reparatur - E. coli und Bazillus subtilis an der DNA-Reparatur unzulängliche Beanspruchungen kann verwendet werden, um mutagens durch ihre Wirkung auf das Wachstum dieser Zellen durch den DNA-Schaden zu entdecken.

Hefe

Dem Test von Ames ähnliche Systeme sind in der Hefe entwickelt worden. Saccharomyces cerevisiae ist verwendet allgemein. Diese Systeme können für Vorwärts- und Rückveränderungen, sowie recombinant Ereignisse überprüfen.

Taufliege

Geschlechtsgebundener Rückläufiger Tödlicher Test - Männer von einer Beanspruchung mit gelben Körpern werden in diesem Test verwendet. Das Gen für den gelben Körper liegt auf dem X-Chromosom. Die Taufliegen werden mit einer Diät des Tests chemisch gefüttert, und Nachkommenschaft wird durch das Geschlecht getrennt. Die überlebenden Männer werden mit den Frauen derselben Generation durchquert, und wenn keine Männer mit gelben Körpern in der zweiten Generation entdeckt werden, würde sie anzeigen, dass eine tödliche Veränderung auf dem X-Chromosom vorgekommen ist.

Pflanzenfeinproben

Werke wie Mais von Zea, Arabidopsis und Tradescantia sind in verschiedenen Testfeinproben für mutagenecity von Chemikalien verwendet worden.

Zellkulturfeinprobe

Säugetierzelllinien wie chinesischer Hamster können V79 Zellen, Zellen des Chinesischen Hampter Eierstocks (CHO) oder Maus lymphoma Zellen verwendet werden, um für mutagenesis zu prüfen. Solche Systeme schließen die HPRT-Feinprobe für den Widerstand gegen den 8-azaguanine oder 6-thioguanine, und Ouabain-Widerstand (OUA) Feinprobe ein.

Ratte primärer hepatocytes kann auch verwendet werden, um DNA zu messen, ersetzt folgenden DNA-Schaden. Mutagens kann nicht geplante DNA-Synthese stimulieren, die auf mehr beflecktes Kernmaterial auf Zellen im Anschluss an die Aussetzung von mutagens hinausläuft.

Chromosom-Kontrollsysteme

Diese Systeme Kontrolle für in großem Umfang Änderungen zu den Chromosomen und können mit der Zellkultur oder im Tiertest verwendet werden. Die Chromosomen sind befleckt und für irgendwelche Änderungen beobachtet. Schwester chromatid Austausch ist ein symmetrischer Austausch des Chromosom-Materials zwischen der Schwester chromatids und kann zum mutagenic oder karzinogenen Potenzial einer Chemikalie aufeinander bezogen werden. Im Mikrokern-Test werden Zellen für Mikrokerne untersucht, die Bruchstücke oder Chromosomen sind, die an anaphase zurückgelassen sind, und deshalb ein Test auf clastogenic Agenten dieses Ursache-Chromosom Brechungen ist. Andere Tests können für verschiedene chromosomale Abweichungen wie chromatid und chromosomale Lücken und Auswischen, Versetzungen und ploidy überprüfen.

Tiertestsysteme

Nagetiere werden gewöhnlich für den Test verwendet. Die Chemikalien unter

Test wird gewöhnlich im Essen und im Trinkwasser, aber manchmal durch die Hautanwendung, durch gavage, oder durch die Einatmung verwaltet, und über den Hauptteil der Lebensdauer für Nagetiere ausgeführt. In Tests, die für Karzinogene überprüfen, wird maximale geduldete Dosierung zuerst dann bestimmt eine Reihe von Dosen wird ungefähr 50 Tieren überall in der begrifflichen Lebensspanne des Tieres von zwei Jahren gegeben. Nach dem Tod werden die Tiere für das Zeichen von Tumoren untersucht. Unterschiede im Metabolismus zwischen Ratte und Menschen bedeuten jedoch, dass Mensch auf genau dieselbe Weise zu mutagen nicht antworten kann, und Dosierungen, die Geschwülste auf dem Tiertest erzeugen, auch für einen Menschen unvernünftig hoch sein können, d. h. der gleichwertige Betrag, der erforderlich ist, Geschwülste im Menschen zu erzeugen, weit überschreiten kann, worauf eine Person im echten Leben stoßen könnte.

Mäuse mit rückläufigen Veränderungen für einen sichtbaren Phänotyp können auch verwendet werden, um für mutagens zu überprüfen. Frauen mit der rückläufigen mit Männern des wilden Typs durchquerten Veränderung würden denselben Phänotyp wie der wilde Typ nachgeben, und jede erkennbare Änderung zum Phänotyp würde anzeigen, dass eine durch den mutagen veranlasste Veränderung vorgekommen ist.

Mäuse können auch für dominierende tödliche Feinproben verwendet werden, wo früh embryonische Todesfälle kontrolliert werden. Mäuse männlichen Geschlechts werden mit Chemikalien unter dem Test behandelt, der mit Frauen verbunden ist, und die Frauen werden dann geopfert vor dem Gebären und früh werden fötale Todesfälle in den Gebärmutterhörnern aufgezählt.

Die Transgenic Maus-Feinprobe mit einer mit einem Virenpendelvektoren angesteckten Maus-Beanspruchung ist eine andere Methode, um mutagens zu prüfen. Tiere werden zuerst mit verdächtigtem mutagen behandelt, die Maus-DNA wird dann isoliert, und das phage Segment wieder erlangt und hat gepflegt, E. coli anzustecken. Mit der ähnlichen Methode als der blau-weiße Schirm ist der Fleck, der mit der DNA gebildet ist, die Veränderung enthält, weiß, während diejenigen ohne blau sind.

Gebrauch von mutagen in der Antikrebs-Therapie

Viele mutagens sind für wuchernde Zellen hoch toxisch, und sie werden häufig verwendet, um Krebs-Zellen zu zerstören. Reagenzien von Alkylating wie cyclophosphamide und cisplatin, sowie intercalating Reagenz wie daunorubicin und doxorubicin können in Chemotherapie verwendet werden. Ionisierende Strahlungen werden in der Strahlentherapie verwendet.

Mutagens in der Fiktion

In der Sciencefiction werden mutagens häufig als Substanzen vertreten, die dazu fähig sind, völlig die Form des Empfängers zu ändern. Das wird in der Teenagerlizenz des Mutanten Ninja Turtle, komische Bücher wie Wunder-Comic-Inhumans, Fernsehreihe, Computer und Videospiele, wie The Witcher, Metroid Prime Trilogy, Resident Evil, Infamous, Command & Conquer, Getriebe des Krieges 3, und Radioaktiver Niederschlag gesehen

Siehe auch

• Karzinogen
• DNA-Reparatur
• Genetik
• Genotoxicity
• Veränderung
• Schädlingsbekämpfungsmittel
• Teratogen