Das Enzym ornithine decarboxylase (ODC) katalysiert die Decarboxylierung von ornithine (ein Produkt des Harnstoff-Zyklus), um putrescine zu bilden. Diese Reaktion ist der begangene Schritt in der Polyamin-Synthese. In Menschen hat dieses Protein 461 Aminosäuren und bildet einen homodimer.

Reaktionsmechanismus

Lysine 69 auf ornithine decarboxylase verpflichtet den cofactor pyridoxal Phosphat, eine Basis von Schiff zu bilden. Ornithine versetzt den lysine, um eine ornithine beigefügte Basis von Schiff, der decarboxylates zu bilden, ein quinoid Zwischenglied zu bilden. Dieses Zwischenglied ordnet um, um eine Basis von Schiff zu bilden, die putrescine beigefügt ist, der durch lysine angegriffen wird, um putrescine Produkt und Reform PLP-bestimmter ornithine decarboxylase zu veröffentlichen.

Das ist der erste Schritt und der Rate beschränkende Schritt in Menschen für die Produktion von Polyaminen, für die Zellabteilung erforderliche Zusammensetzungen.

Struktur

Die aktive Form von ornithine decarboyxlase ist ein homodimer. Jeder monomer enthält ein Barrelgebiet, aus einem Barrel des Alpha-Betas und einem Platte-Gebiet bestehend, das aus zwei Beta-Platten zusammengesetzt ist. Die Gebiete werden durch Schleifen verbunden. Die monomers stehen zu einander über Wechselwirkungen zwischen dem Barrel eines monomer und der Platte vom anderen in Verbindung. Die Schwergängigkeit zwischen monomers, ist und ODC-Zwischenbekehrte schnell zwischen monomeric und Dimeric-Formen in der Zelle relativ schwach.

Das pyridoxal Phosphat cofactor bindet lysine 69 am C-Endstationsende des Barrelgebiets. Die aktive Seite ist an der Schnittstelle der zwei Gebiete in einer Höhle, die durch Schleifen von beiden monomers gebildet ist.

Funktion

Die ornithine Decarboxylierungsreaktion, die durch ornithine decarboxylase katalysiert ist, ist der erste und begangene Schritt in der Synthese von Polyaminen, besonders putrescine, spermidine und spermine. Polyamine sind wichtig, um DNA-Struktur, die DNA doppelter Reparatur-Pfad der Ufer-Brechung und als Antioxidationsmittel zu stabilisieren. Deshalb ist ornithine decarboxylase ein wesentliches Enzym für das Zellwachstum, die Polyamine erzeugend, die notwendig sind, um kürzlich synthetisierte DNA zu stabilisieren. Fehlen Sie der ODC-Ursache-Zelle apoptosis in embryonischen Mäusen, die durch den DNA-Schaden veranlasst sind.

Degradierung von Proteasomal

ODC ist das am meisten gut charakterisierte Zellprotein-Thema der ubiquitin-unabhängigen proteasomal Degradierung. Obwohl die meisten Proteine zuerst mit vielfachen ubiquitin Molekülen markiert werden müssen, bevor sie gebunden und durch den proteasome erniedrigt werden, wird ODC Degradierung stattdessen durch mehrere Anerkennungsseiten auf dem Protein und seinem zusätzlichen Faktor antizyme vermittelt. Der ODC Degradierungsprozess wird in einer negativen Feed-Back-Schleife durch seine Reaktionsprodukte geregelt.

Bis zu einem Bericht durch Sheaff u. a. (2000), der demonstriert hat, dass der cyclin-abhängige kinase (Cdk) Hemmstoff p21Cip1 auch durch den proteasome auf eine ubiquitin-unabhängige Weise erniedrigt wird, war ODC das einzige klare Beispiel der ubiquitin-unabhängigen proteasomal Degradierung.

Klinische Bedeutung

ODC ist ein transcriptional Ziel von oncogene Myc und ist upregulated in einem großen Angebot an Krebsen. Die Polyamin-Produkte des durch ODC initialisierten Pfads werden mit dem vergrößerten Zellwachstum vereinigt und apoptosis reduziert. Wie man alles bekannt, veranlassen ultraviolettes Licht, Asbest und durch die Prostata veröffentlichte Androgene vergrößerte ODC mit Krebs vereinigte Tätigkeit. Wie man gezeigt hat, haben Hemmstoffe von ODC wie eflornithine Krebse in Tiermodellen effektiv reduziert, und Rauschgifte, die ODC ins Visier nehmen, werden für den potenziellen klinischen Gebrauch geprüft.

Der Mechanismus, durch den ODC carcinogenesis fördert, ist kompliziert und nicht völlig bekannt. Zusammen mit ihrer direkten Wirkung auf die DNA-Stabilität, Polyamine auch upregulate Lücke-Verbindungspunkt-Gene und downregulate dichte Verbindungspunkt-Gene. Lücke-Verbindungspunkt-Gene werden an der Kommunikation zwischen karzinogenen Zellen und dichter Verbindungspunkt-Gentat als Geschwulst-Entstörgeräte beteiligt.

ODC Genausdruck wird durch eine Vielzahl von biologischen Stimuli einschließlich der Beschlagnahme-Tätigkeit im Gehirn veranlasst. Inactivation von ODC durch difluoromethylornithine (eflornithine) wird verwendet, um Krebs und Gesichtshaarwachstum in postmenopausal Frauen zu behandeln.

ODC ist auch ein Enzym, das für Parasiten wie trypanosoma, giardia, und plasmodium, eine Tatsache unentbehrlich ist, die durch das Rauschgift eflornithine ausgenutzt ist.

Außenverbindungen

• Ornithine decarboxylase an herkules.oulu.fi