Retroviral integrase (DARIN) ist ein durch einen retrovirus erzeugtes Enzym (wie HIV), der seinem genetischen Material ermöglicht, in die DNA der angesteckten Zelle integriert zu werden. Retroviral INs sollen mit phage integrases, wie λ phage integrase (Interne Nummer) nicht verwirrt sein (sieh mit der Seite spezifische Wiederkombination).

DARIN ist ein Schlüsselbestandteil im retroviral Vorintegrationskomplex (PIC).

Struktur

Alle retroviral IN Proteinen enthalten drei kanonische Gebiete, die durch flexiblen linkers verbunden sind:

• ein N-Terminal HH-CC Zinkschwergängigkeitsgebiet (ein dreispiralenförmiges Bündel, das durch die Koordination von Zn (II) cation stabilisiert ist)
• ein katalytisches Kerngebiet (Falte von RNaseH)
• ein C-Endgebiet der DNA-SCHWERGÄNGIGKEIT (SH3 Falte)

Kristall und NMR Strukturen der individuellen Gebiete und 2-Gebiete-Konstruktionen von integrases von HIV 1, HIV 2, SIV und Rous Sarcoma Virus (RSV) sind mit den ersten 1994 bestimmten Strukturen berichtet worden.

Biochemische Daten und Strukturdaten weisen dass retroviral IN Funktionen als ein tetramer (dimer-of-dimers) darauf hin. Alle drei Gebiete sind für multimerisation und Viren-DNA-Schwergängigkeit wichtig. Anfang 2010 haben Wissenschaftler die Kristallstruktur IN von auf Viren-DNA-Enden gesammeltem Prototyp schäumendem Virus (PFV) gelöst.

Außerdem, wie man gezeigt hat, hat mehrerer Gastgeber Zellproteine aufeinander gewirkt IN, den Integrationsprozess zu erleichtern. Mensch chromatin-verbundenes Protein LEDGF, der dicht HIV DARIN bindet und HIV-FOTO zu hoch ausgedrückten Genen für die Integration leitet, ist ein Beispiel solch eines Gastgeber-Faktors.

Funktion

Integration kommt im Anschluss an die Produktion der doppelt gestrandeten Viren-DNA durch die RNA/DNA-dependent Viren-DNA polymerase vor kehren transcriptase um.

Die Hauptfunktion DARIN ist, die Viren-DNA in den Gastgeber chromosomale DNA, ein Schritt einzufügen, der für die HIV-Erwiderung notwendig ist. Integration ist ein Punkt keiner Rückkehr für die Zelle, die ein dauerhaftes Transportunternehmen des Virengenoms (Pro-Virus) wird. Integration ist teilweise für die Fortsetzung von retroviral Infektionen verantwortlich. Nach der Integration können der Virengenausdruck und die Partikel-Produktion sofort oder an einem Punkt in der Zukunft stattfinden. Das Timing, es wird gewagt, hängt von der Tätigkeit des chromosomalen geometrischen Orts ab, der das Pro-Virus veranstaltet.

Retroviral DARIN katalysiert zwei Reaktionen:

• 3 '-Verarbeitung, in der zwei oder drei nucleotides von einem oder beider 3' Enden der Viren-DNA entfernt werden, um den invariant CA dinucleotides an beider 3 '-Enden der Viren-DNA auszustellen.
• die Ufer-Übertragungsreaktion, in der die bearbeiteten 3' Enden der Viren-DNA covalently ligated dem Gastgeber chromosomale DNA sind.

Beide Reaktionen werden durch dieselbe aktive Seite katalysiert und kommen über die Umesterung ohne ein covalent Zwischenglied der PROTEIN-DNA im Gegensatz zu Reaktionen vor, die von Ser und Tyr recombinases katalysiert sind (sieh Seite spezifische Wiederkombination).

HIV DARIN

HIV integrase ist ein 32 kDa Protein, das vom C-Endteil des Genproduktes von Pol erzeugt ist, und ist ein attraktives Ziel für neue Antihiv-Rauschgifte.

Im November 2005 haben Daten von einer Studie der Phase 2 eines investigational HIV integrase Hemmstoff, MK-0518, demonstriert, dass die Zusammensetzung starke Antivirentätigkeit hat. Am 12. Oktober 2007, die Bundesbehörde zur Überwachung von Nahrungs- und Arzneimittlel (die Vereinigten Staaten). genehmigt der integrase Hemmstoff Raltegravir (MK-0518, Markenname Isentress). Bezüglich des Aprils 2008 ist das der einzige integrase Hemmstoff, der genehmigt ist, um HIV-Infektion zu behandeln.

Die Kristallstruktur des menschlichen schäumenden Virus integrase ist erfolgreich untersucht worden.

Dieses Protein kann das morpheein Modell der allosteric Regulierung verwenden.

Links

• http://discover.nci.nih.gov/pommier/IntegraseBookFull.pdf
• Genauigkeit der Wechselwirkung von INI1/hSNF5 mit Retroviral Integrases und Its Functional Significance
• Aktueller Status von Gentherapie-Strategien, HIV/AIDS zu behandeln