Reelin ist eine große verborgene extracellular Matrix glycoprotein, der hilft, Prozesse der neuronal Wanderung zu regeln und im sich entwickelnden Gehirn durch das Steuern von Zellzelle-Wechselwirkungen einstellend. Außer dieser wichtigen Rolle in der frühen Entwicklung setzt reelin fort, im erwachsenen Gehirn zu arbeiten. Es stimmt die synaptic Knetbarkeit durch das Erhöhen der Induktion und Wartung von langfristigem potentiation ab. Es stimuliert auch Dendriten und dendritic Stachel-Entwicklung und regelt die ständige Wanderung von neuroblasts, der in erwachsenen neurogenesis Seiten wie subventrikuläre und subgranulierte Zonen erzeugt ist. Es wird nicht nur im Gehirn, sondern auch im Rückenmark, dem Blut, und den anderen Körperorganen und den Geweben gefunden.

Reelin ist angedeutet worden, in pathogenesis von mehreren Gehirnkrankheiten hineingezogen zu werden. Wie man gefunden hat, ist der Ausdruck des Proteins in Schizophrenie und psychotischer bipolar Unordnung bedeutsam niedriger gewesen, aber die Ursache dieser Beobachtung bleibt unsicher, weil Studien zeigen, dass Psychopharmakon-Medikament selbst reelin Ausdruck betrifft. Außerdem hat die epigenetic Hypothese darauf gezielt zu erklären, dass die geänderten Niveaus einige widersprechende Beweise erhalten haben. Der Gesamtmangel an reelin verursacht eine Form von lissencephaly. Reelin kann auch eine Rolle in Alzheimerkrankheit, Schläfenlappen-Fallsucht und Autismus spielen.

Der Name von Reelin kommt aus der anomalen taumelnden Gehweise von reeler Mäusen, die, wie man später fand, einen Mangel an diesem Gehirnprotein hatten und homozygous für die Veränderung des RELN Gens waren.

Der primäre mit dem Verlust der Reelin-Funktion vereinigte Phänotyp ist ein Misserfolg von neuronal, der überall im sich entwickelnden Zentralnervensystem (CNS) einstellt. Die Mäuse heterozygous für das reelin Gen, während sie wenige neuroanatomical Defekte haben, zeigen die endophenotypic mit psychotischen Unordnungen verbundenen Charakterzüge.

Entdeckung

Mutationsmäuse haben Einblick in die zu Grunde liegenden molekularen Mechanismen der Entwicklung des Zentralnervensystems gewährt. Nützliche spontane Veränderungen wurden zuerst von Wissenschaftlern identifiziert, die sich für das Motorverhalten interessiert haben, und es sich relativ leicht erwiesen hat, littermates für Mäuse zu schirmen, die Schwierigkeiten gezeigt haben, die den Käfig bewegen. Mehrere solche Mäuse wurden gefunden und beschreibende Namen wie reeler, Weber, lurcher, nervös, und staggerer gegeben.

Die "reeler" Maus wurde zum ersten Mal 1951 durch D.S.Falconer in der Edinburgher Universität als eine spontane Variante beschrieben, die in einer Kolonie von vom Genetiker Charlotte Auerbach unterstützten Mäusen entsteht. Studien von Histopathological haben in den 1960er Jahren offenbart, dass das Kleinhirn von reeler Mäusen in der Größe drastisch vermindert wird, während die normale laminar in mehreren Gehirngebieten gefundene Organisation gestört wird. Die 1970er Jahre haben die Entdeckung der Zellschicht-Inversion in den Mäusen neocortex gebracht, der mehr Aufmerksamkeit auf die reeler Veränderung angezogen hat.

1994 wurde ein neues Allel von reeler mittels insertional mutagenesis erhalten. Das hat den ersten molekularen Anschreiber des geometrischen Orts zur Verfügung gestellt, dem RELN Gen erlaubend, zum Chromosom 7q22 kartografisch dargestellt und nachher geklont und identifiziert zu werden. Japanische Wissenschaftler an der Kochi Medizinischen Fakultät haben erfolgreich Antikörper gegen normale Gehirnextrakte in reeler Mäusen erhoben, später, wie man fand, waren diese Antikörper spezifische monoclonal Antikörper für reelin, und wurden CR-50 (Cajal-Retzius Anschreiber 50) genannt. Sie haben bemerkt, dass CR-50 spezifisch mit Cajal-Retzius Neuronen reagiert hat, deren funktionelle Rolle bis dahin unbekannt war.

Die Reelin Empfänger, apolipoprotein E Empfänger 2 (ApoER2) und "sehr niedrige Dichte" lipoprotein Empfänger (VLDLR), wurden von Trommsdorff, Herz und Kollegen entdeckt, die am Anfang gefunden haben, dass das cytosolic Adapter-Protein Dab1 mit dem cytoplasmic Gebiet von LDL Empfänger-Familienmitgliedern aufeinander wirkt. Sie haben dann fortgesetzt zu zeigen, dass die doppelten Knock-Out-Mäuse für ApoER2 und VLDLR, der beide mit Dab1 aufeinander wirken, cortical layering Defekte hatten, die denjenigen in reeler ähnlich sind.

Der abwärts gelegene Pfad von reelin wurde weiter mit der Hilfe anderer Mutationsmäuse, einschließlich yotari und Zerhackers geklärt. Diese Mutanten haben Phänotypen, die dieser von reeler Mäusen, aber ohne Veränderung in reelin ähnlich sind. Es wurde dann demonstriert, dass die Maus homologue unbrauchbar gemacht hat, ist 1 (Dab1) Gen für die Phänotypen dieser Mutationsmäuse verantwortlich, weil Dab1 Protein (yotari) oder nur kaum feststellbar (Zerhacker) in diesen Mutanten fehlte. Die ins Visier genommene Störung von Dab1 hat auch einen diesem von reeler ähnlichen Phänotyp verursacht. Als er den DAB1 weil genau festgestellt hat, hat ein Angelgangregler des reelin, der Kaskade Zeichen gibt, den langweiligen Prozess angefangen, seine komplizierten Wechselwirkungen zu entziffern.

Dort ist einer Reihe von spekulativen Berichten gefolgt, die die genetische Schwankung von reelin und Wechselwirkungen zu Schizophrenie, Alzheimerkrankheit, Autismus und anderen hoch komplizierten Funktionsstörungen verbinden. Diese und anderen Entdeckungen, die mit der Perspektive verbunden sind, die Entwicklungsänderungen auszufasern, die die Entwicklung des menschlichen Gehirns, berücksichtigt haben, haben hoch die Forschung verstärkt. Bezüglich 2008 ungefähr 13 Jahre, nachdem das Gen, das das Protein codiert, entdeckt wurde, richten Hunderte von wissenschaftlichen Artikeln die vielfachen Aspekte seiner Struktur und Wirkung.

Gewebevertrieb und Sekretion

Studien zeigen, dass reelin von synaptic vesicles fehlt und über den bestimmenden sekretorischen Pfad verborgen wird, in Golgi sekretorischer vesicles versorgt werden. Die Ausgabe-Rate von Reelin wird durch die Depolarisation nicht geregelt, aber hängt ausschließlich von seiner Synthese-Rate ab. Diese Beziehung ist dem ähnlich hat für die Sekretion anderer extracellular Matrixproteine berichtet.

Während der Gehirnentwicklung wird reelin im Kortex und hippocampus durch die so genannten Cajal-Retzius Zellen, Zellen von Cajal und Zellen von Retzius verborgen. Reelin-ausdrückende Zellen im pränatalen und frühen postnatalen Gehirn werden in der Randzone (MZ) des Kortexes und in der vorläufigen subpial granulierten Schicht (SGL) vorherrschend gefunden, die im höchsten Ausmaß im Menschen, und in der hippocampal Schicht lacunosum-moleculare und der oberen Randschicht der gezähnten Gehirnwindung manifestiert wird.

Im sich entwickelnden Kleinhirn wird reelin zuerst in der Außenkörnchen-Zellschicht (EGL) ausgedrückt, bevor die Körnchen-Zellwanderung zur inneren Körnchen-Zellschicht (IGL) stattfindet.

Gerade nach der Geburt kulminiert, geht die Synthese von reelin nachher scharf hinunter, mehr weitschweifig im Vergleich zu ausgesprochen laminar Ausdruck im sich entwickelnden Gehirn werdend. Im erwachsenen Gehirn wird reelin durch GABA-ergic Zwischenneurone des Kortexes und glutamatergic cerebellar Neurone, und durch die wenigen noch vorhandenen Cajal-Retzius Zellen ausgedrückt. Unter GABAergic Zwischenneuronen scheint reelin, vorherrschend in denjenigen entdeckt zu werden, die calretinin und calbindin, wie bitufted, horizontal, und Zellen von Martinotti, aber das nicht Parvalbumin-Ausdrücken von Zellen, wie Leuchter oder Korbneurone ausdrücken. In der weißen Sache, wie man auch gefunden hat, hat ein Minutenverhältnis von zwischenräumlichen Neuronen positiv für den reelin Ausdruck Flecken verursacht.

Außerhalb des Gehirns wird reelin in erwachsenem Säugetierblut, Leber, pituitären Durchschnitt-Zwischenmedien und Nebennierendrüse chromaffin Zellen gefunden. In der Leber wird reelin in hepatischen Sternzellen lokalisiert. Der Ausdruck von reelin nimmt zu, wenn die Leber beschädigt wird, und zum normalen folgend seiner Reparatur zurückkehrt.

In den Augen wird reelin durch Retinal-Nervenknoten-Zellen verborgen und wird auch in der endothelial Schicht der Hornhaut gefunden. Ebenso in der Leber seine Ausdruck-Zunahmen nachdem hat eine Verletzung stattgefunden.

Das Protein wird auch durch die odontoblasts erzeugt, die Zellen an den Rändern von Zahnfruchtfleisch sind. Reelin wird hier sowohl während odontogenesis als auch im reifen Zahn gefunden. Einige Autoren schlagen vor, dass odontoblasts eine zusätzliche Rolle als Sinneszellen spielen, die zu transduce Schmerzsignalen zu den Nervenenden fähig sind. Gemäß der Hypothese nimmt reelin am Prozess durch das Erhöhen des Kontakts zwischen odontoblasts und den Nerventerminals teil.

Struktur

Reelin wird aus 3461 Aminosäuren mit einer molekularen Verhältnismasse von 388 kDa zusammengesetzt. Es hat auch serine ziehen Tätigkeit pro-auf. Murine RELN Gen besteht aus 65 exons das Überspannen von etwa 450 Kilobytes. Ein exon, für nur zwei Aminosäuren in der Nähe von der C-Endstation des Proteins codierend, erlebt das alternative Verstärken, aber der genaue funktionelle Einfluss davon ist unbekannt. Zwei Abschrift-Einleitungsseiten und zwei polyadenylation Seiten werden in der Genstruktur identifiziert.

Das reelin Protein fängt mit einer Nachrichtenübermittlung peptide 27 Aminosäuren in der Länge an, die von einem Gebiet gefolgt ist, das Ähnlichkeit zu F-spondin (das reeler Gebiet) trägt, gekennzeichnet als "SP" auf dem Schema, und durch ein Gebiet, das zu reelin einzigartig ist, gekennzeichnet als "H". Als nächstes kommt 8 Wiederholungen von 300-350 Aminosäuren. Diese werden Reelin-Wiederholungen genannt und haben ein epidermal Wachstumsfaktor-Motiv an ihrem Zentrum, jede Wiederholung in zwei Subwiederholungen, (die BNR/Asp-Box-Wiederholung) und B (das EGF ähnliche Gebiet) teilend. Trotz dieser Unterbrechung stellen die zwei Subgebiete direkten Kontakt her, auf eine gesamte Kompaktstruktur hinauslaufend.

Das reelin Endgebiet enthält ein hoch grundlegendes und kurzes C-Endgebiet (CTR, gekennzeichnet "+") mit einer Länge von 32 Aminosäuren. Dieses Gebiet wird hoch erhalten, in allen untersuchten Säugetieren identische 100 % seiend. Es wurde gedacht, dass CTR für die reelin Sekretion notwendig ist, weil Orleans reeler Veränderung, die an einem Teil der 8. Wiederholung und des ganzen CTR Mangel hat, unfähig ist, das misshaped Protein zu verbergen, zu seiner Konzentration im Zytoplasma führend. Jedoch haben andere Studien gezeigt, dass der CTR für die Sekretion selbst nicht notwendig ist, aber Mutanten, die am CTR Mangel haben, waren im Aktivieren abwärts gelegener Signalereignisse viel weniger effizient.

Reelin wird in vivo an zwei Seiten gelegen nach Gebieten 2 und 6 - ungefähr zwischen Wiederholungen 2 und 3 und zwischen Wiederholungen 6 und 7 zerspaltet, auf die Produktion von drei Bruchstücken hinauslaufend. Dieses Aufspalten vermindert die Tätigkeit des Proteins nicht, als Konstruktionen, die aus den vorausgesagten Hauptbruchstücken gemacht sind (wiederholt sich 3-6) binden zu lipoprotein Empfängern, lösen Dab1 phosphorylation aus und ahmen Funktionen von reelin während der cortical Teller-Entwicklung nach. Außerdem kann die Verarbeitung von reelin durch embryonische Neurone für richtigen corticogenesis notwendig sein.

Funktion

Die primären Funktionen von Reelin sind die Regulierung von corticogenesis und neuronal Zellpositionierung in der pränatalen Periode, aber das Protein ist auch setzt fort, eine Rolle in Erwachsenen zu spielen. Reelin wird in zahlreichen Geweben und Organen gefunden, und man konnte seine funktionellen Rollen zurzeit des Ausdrucks und durch die Lokalisierung seiner Handlung grob unterteilen.

Während der Entwicklung

Mehrere Nichtnervengewebe und Organe drücken reelin während der Entwicklung mit dem Ausdruck aus, der scharf hinuntergeht, nachdem Organe gebildet worden sind. Die Rolle des Proteins hier ist größtenteils unerforscht, weil die Knock-Out-Mäuse keine Hauptpathologie in diesen Organen zeigen. Die Rolle von Reelin im wachsenden Zentralnervensystem ist umfassend charakterisiert worden. Es fördert die Unterscheidung von Ahn-Zellen in radialen glia und betrifft die Orientierung seiner Fasern, die als die Führer für das Abweichen neuroblasts dienen. Die Position der reelin-absondernden Zellschicht ist wichtig, weil die Fasern sich in der Richtung auf seine höhere Konzentration orientieren. Zum Beispiel regelt reelin die Entwicklung von mit der Schicht spezifischen Verbindungen in hippocampus und entorhinal Kortex.

Säugetiercorticogenesis ist ein anderer Prozess, wo reelin eine Hauptrolle spielt. In diesem Prozess hat die vorläufige Schicht gerufen Vorteller wird in die Randzone auf der Spitze und dem Subteller unten gespalten, und der Raum zwischen ihnen wird durch neuronal Schichten im verkehrt herum Muster bevölkert. Solch eine Einordnung, wo die kürzlich geschaffenen Neurone die festen Schichten und Position selbst ein Schritt oben durchführen, ist ein Unterscheidungsmerkmal des Säugetiergehirns im Gegensatz zum älteren Entwicklungsreptil-Kortex, in dem Schichten in "draußen - auf die" Mode eingestellt werden. Wenn reelin, wie im Mutanten reeler Maus fehlt, wird die Ordnung von cortical layering grob umgekehrt mit jüngeren Neuronen, die sich finden, unfähig zu sein, die festen Schichten zu passieren. Subteller-Neurone scheitern, anzuhalten und ins obere der grösste Teil der Schicht einzufallen, den so genannten Superteller schaffend, in dem sie sich mit Cajal-Retzius Zellen und einigen für die zweite Schicht normalerweise bestimmten Zellen vermischen.

Es gibt keine Abmachung bezüglich der Rolle von reelin in der richtigen Positionierung von cortical Schichten. Die ursprüngliche Hypothese, dass das Protein ein Halt-Signal für die abwandernden Zellen ist, wird durch seine Fähigkeit unterstützt, die Trennung, seine Rolle im Erklären der Kompaktkörnchen-Zellschicht im hippocampus, und durch die Tatsache zu veranlassen, dass das Abweichen neuroblasts den reelin-reichen Gebieten ausweicht. Aber ein Experiment, in dem murine corticogenesis normalerweise trotz des malpositioned reelin absondernde Schicht gegangen sind, und Beweise fehlen, dass reelin die Wachstumskegel und das Blei von Neuronen betrifft, hat einige zusätzliche Hypothesen veranlasst, vorgeschlagen zu werden. Gemäß einem von ihnen macht reelin die Zellen empfindlicher gegen einige noch unbeschriebene Stellungssignalkaskade.

Reelin kann auch richtigen neuronal sichern, der im Rückenmark einstellt: Gemäß einer Studie, Position und Niveau seines Ausdrucks betrifft die Bewegung von mitfühlenden preganglionic Neuronen.

Wie man

denkt, folgt das Protein dem Abweichen neuronal Vorgänger und kontrolliert so richtige Zellpositionierung im Kortex und den anderen Gehirnstrukturen. Die vorgeschlagene Rolle ist eines eines Trennungssignals für neuronal Gruppen, ihnen erlaubend, sich zu trennen und von der tangentialen Kettenwanderung bis radiale individuelle Wanderung zu gehen. Trennung macht abwandernde Neurone von den glial Zellen los, die als ihre Führer handeln, sie in individuelle Zellen umwandelnd, die allein streichen können, um ihre Endposition zu finden.

Reelin nimmt an der Entwicklungsänderung der NMDA Empfänger-Konfiguration teil, Beweglichkeit vergrößernd, Empfänger Zu NR2B-enthalten und so die Zeit zu vermindern, die sie an der Synapse verbringen. Es ist Hypothese aufgestellt worden, dass das ein Teil des Mechanismus hinter dem NR2B-NR2A "Schalter" sein kann, der im Gehirn während seiner postnatalen Entwicklung beobachtet wird. Die andauernde reelin Sekretion durch GABAergic hippocampal Neurone ist notwendig, um fortzusetzen, NMDA Empfänger an einer niedrigen Stufe Zu NR2B-enthalten.

In Erwachsenen

Im erwachsenen Nervensystem spielt reelin eine bedeutende Rolle an den zwei aktivsten neurogenesis Seiten, der subventrikulären Zone und der gezähnten Gehirnwindung. In einigen Arten wandern die neuroblasts von der subventrikulären Zone in Ketten im schiffsschnabelförmigen wandernden Strom (RMS) ab, um die Geruchszwiebel zu erreichen, wo reelin sie in individuelle Zellen absondert, die im Stande sind, weiter individuell abzuwandern. Sie ändern ihre Weise der Wanderung vom tangentialen bis radialen, und beginnen, die radialen glia Fasern als ihre Führer zu verwenden. Es gibt Studien zeigend, dass entlang dem RMS selbst die zwei Empfänger, der ApoER2 und VLDLR und ihr intrazellulärer Adapter DAB1 unabhängig von Reelin, am wahrscheinlichsten durch den Einfluss eines kürzlich vorgeschlagenen ligand, thrombospondin-1 fungieren. In der erwachsenen gezähnten Gehirnwindung stellt reelin Leitungsstichwörter für neue Neurone zur Verfügung, die ständig in die Körnchen-Zellschicht von der subgranulierten Zone ankommen, die Schicht kompakt haltend.

Reelin spielt auch eine wichtige Rolle im erwachsenen Gehirn durch das Modulieren cortical pyramidalen Neurons dendritic Stachel-Ausdruck-Dichte, das Ausbreiten von Dendriten und der Ausdruck von langfristigem potentiation, als seine Sekretion weitschweifig durch den GABAegric cortical Zwischenneurone diejenigen fortgesetzt wird, wird Ursprung zum mittleren ganglionic hohen Ansehen verfolgt.

Im erwachsenen Organismus ist der Nichtnervenausdruck viel weniger weit verbreitet, aber steigt scharf, wenn einige Organe verletzt werden. Die genaue Funktion von reelin upregulation im Anschluss an eine Verletzung wird noch erforscht.

Entwicklungsbedeutung

Reelin-DAB1 Wechselwirkungen könnten eine Schlüsselrolle in der Strukturevolution des Kortexes gespielt haben, der sich von einer einzelnen Schicht im allgemeinen Vorgänger des amniotes in den vielfachen-layered Kortex von zeitgenössischen Säugetieren entwickelt hat. Forschung zeigt, dass reelin Ausdruck steigt, weil der Kortex komplizierter wird, das Maximum im menschlichen Gehirn erreichend, in dem das Reelin-Absondern Cajal-Retzius Zellen bedeutsam kompliziertere axonal Laube haben. Reelin ist im telencephalon aller Wirbeltiere studiert bis jetzt anwesend, aber das Muster des Ausdrucks unterscheidet sich weit. Zum Beispiel haben zebrafish keine Cajal-Retzius Zellen überhaupt; statt dessen wird das Protein durch andere Neurone verborgen. Diese Zellen bilden keine hingebungsvolle Schicht in Amphibien, und die radiale Wanderung in ihrem Verstand ist sehr schwach.

Da der Kortex komplizierter und spiralig wird, wird die Wanderung entlang den radialen glia Fasern wichtiger für die richtige Lamellierung. Wie man denkt, spielt das Erscheinen einer verschiedenen reelin-absondernden Schicht eine wichtige Rolle in dieser Evolution. Dort kollidieren Daten bezüglich der Wichtigkeit von dieser Schicht, und diese werden in der Literatur entweder durch die Existenz eines zusätzlichen Signalstellungsmechanismus erklärt, der mit der Reelin-Kaskade, oder durch die Annahme aufeinander wirkt, dass Mäuse, die in solchen Experimenten verwendet werden, überflüssige Sekretion von reelin im Vergleich zur mehr lokalisierten Synthese im menschlichen Gehirn haben.

Cajal-Retzius Zellen, von denen die meisten um die Zeit der Geburt, coexpress reelin mit dem HAR1 Gen verschwinden, das, wie man denkt, die bedeutendste Entwicklungsänderung in Menschen im Vergleich zum Schimpansen erlebt hat, meiste "evolutionär beschleunigt" der Gene vom Menschen seiend, haben Gebiete beschleunigt. Es gibt auch Beweise davon Varianten im DAB1 Gen sind in ein neues auswählendes Kehren in chinesischen Bevölkerungen eingeschlossen worden.

Mechanismus der Handlung

Empfänger

Wie man

denkt, wird die Kontrolle von Reelin von Zellzelle-Wechselwirkungen durch die Schwergängigkeit von reelin den zwei Mitgliedern der niedrigen Dichte lipoprotein der Empfänger-Genfamilie vermittelt: VLDLR und der ApoER2. Die zwei reelin Hauptempfänger scheinen, ein bisschen verschiedene Rollen zu haben: VLDLR führt das Halt-Signal, während ApoER2 für die Wanderung von spät geborenen neocortical Neuronen notwendig ist. Es ist auch gezeigt worden, dass das N-Endgebiet von reelin, eine Seite, die vom Gebiet von reelin verschieden ist, der gezeigt ist, mit VLDLR/ApoER2 zu verkehren, zum Alpha 3 Beta 1 integrin Empfänger binden. Der Vorschlag, dass sich der protocadherin CNR1 als ein Empfänger von Reelin benimmt, ist disproven gewesen.

Als Mitglieder der lipoprotein Empfänger-Superfamilie haben sowohl VLDLR als auch ApoER2 in ihrer Struktur ein internalization Gebiet genannt das Motiv von NPxY. Nach der Schwergängigkeit zu den Empfängern wird reelin durch endocytosis verinnerlicht, und das N-Endbruchstück des Proteins wird wiederverborgen. Dieses Bruchstück kann postnatal dienen, um Spitzendendriten der cortical Schicht II/III pyramidale Neurone von der Überwucherung zu verhindern, über einen von kanonischen reelin Empfängern unabhängigen Pfad handelnd.

Empfänger von Reelin sind auf beiden Neuronen und glial Zellen da. Außerdem drücken radiale glia denselben Betrag von ApoER2 aus, aber zehnmal weniger reich an VLDLR zu sein. Beta 1 integrin Empfänger auf glial Zellen spielt wichtigere Rolle in neuronal layering als dieselben Empfänger auf dem Abweichen neuroblasts.

Die Reelin-abhängige Stärkung von langfristigem potentiation wird durch die ApoER2 Wechselwirkung mit dem NMDA Empfänger verursacht. Diese Wechselwirkung geschieht, wenn ApoER2 ein Gebiet durch exon 19 codieren ließ. ApoER2 Gen, wird mit dem exon 19 wechselweise gesplissen - während Perioden der Tätigkeit aktiver erzeugte Variante enthaltend. Gemäß einer Studie steigt der hippocampal reelin Ausdruck schnell, wenn es Bedürfnis gibt, ein Gedächtnis zu versorgen, weil demethylases das RELN Gen öffnen. Die Aktivierung des Dendrit-Wachstums durch reelin wird anscheinend durch die Familie von Src kinases geführt und ist auf den Ausdruck von Familienproteinen von Crk abhängig, mit der Wechselwirkung von Crk und CrkL mit tyrosine-phosphorylated Dab1 im Einklang stehend. Außerdem, wie man berichtete, hatte ein Cre-loxP Wiederkombinationsmaus-Modell, das an Crk und CrkL in den meisten Neuronen Mangel hat, den reeler Phänotyp, anzeigend, dass Crk/CrkL zwischen DAB1 und Akt im reelin Signalkette liegen.

Nachrichtenübermittlung Kaskaden

Reelin aktiviert die Signalkaskade der Kerbe 1, den Ausdruck von FABP7 veranlassend und Ahn-Zellen auffordernd, radialen glial Phänotyp anzunehmen. Außerdem, corticogenesis in vivo ist auf reelin hoch abhängig durch embrionic Neurone bearbeitet zu werden, die, wie man denkt, einige bis jetzt unbekannte metalloproteinases verbergen, die den signalfähigen Hauptteil des Proteins befreien. Einige andere unbekannte proteolytic Mechanismen können auch eine Rolle spielen. Es nimmt an, dass lebensgroßer reelin bei den extracellular Matrixfasern auf den höheren Niveaus bleibt, und die Hauptbruchstücke, weil sie durch das Brechen reelin befreit werden, im Stande sind, in die niedrigeren Ebenen durchzudringen. Es ist möglich, dass weil neuroblasts die höheren Niveaus erreichen, hören sie ihre Wanderung entweder wegen des erhöhten vereinigten Ausdrucks aller Formen von reelin, oder wegen der eigenartigen Weise der Handlung der lebensgroßen reelin Moleküle und seines homodimers auf.

Der intrazelluläre Adapter bindet DAB1 zum VLDLR und ApoER2 durch ein Motiv von NPxY und wird an der Übertragung von Signalen von Reelin durch diese lipoprotein Empfänger beteiligt. Es wird phosphorylated durch Src und Fyn kinases und stimuliert anscheinend den actin cytoskeleton, um seine Gestalt zu ändern, das Verhältnis von integrin Empfängern auf der Zelloberfläche betreffend, die zur Änderung im Festkleben führt. Phosphorylation von DAB1 führt zu seinem ubiquitination und nachfolgender Degradierung, und das erklärt die hightened Niveaus von DAB1 ohne reelin. Wie man denkt, ist solches negatives Feed-Back für die richtige cortical Lamellierung wichtig. Aktiviert durch zwei Antikörper verursachen VLDLR und ApoER2 DAB1 phosphorylation, aber anscheinend ohne die nachfolgende Degradierung und ohne den reeler Phänotyp zu retten, und kann das anzeigen, dass ein Teil des Signals unabhängig von DAB1 geführt wird.

Wie man

zeigte, hat ein Protein, das eine wichtige Rolle in lissencephaly und entsprechend genanntem LIS1 (PAFAH1B1) hat, mit dem intrazellulären Segment von VLDLR aufeinander gewirkt, so auf die Aktivierung des reelin Pfads reagierend.

Komplexe

Wie man

gezeigt hat, haben Moleküle von Reelin einen großen Protein-Komplex, einen Disulfid-verbundenen homodimer gebildet. Wenn der homodimer scheitert sich zu formen, scheitert effizienter tyrosine phosphorylation DAB1 in vitro. Außerdem sind die zwei Hauptempfänger von reelin im Stande, Trauben zu bilden, die am wahrscheinlichsten eine Hauptrolle in der Nachrichtenübermittlung spielen, den intrazellulären Adapter DAB1 zu dimerize oder oligomerize seinerseits verursachend. Wie man gezeigt hat, hat solches Sammeln in der Studie die Signalkette sogar ohne Reelin selbst aktiviert. Außerdem, reelin selbst kann die peptide Obligationen schneiden, die andere Proteine zusammenhalten, ein serine zu sein, macht Spaß pro-, und das kann die Zellfestkleben- und Wanderungsprozesse betreffen. Nachrichtenübermittlung von Reelin führt zu phosphorylation des actin-aufeinander-wirkenden Proteins cofilin 1 an ser3; das kann den actin cytoskeleton stabilisieren und die Hauptprozesse verankern, neuroblasts abzuwandern, ihr weiteres Wachstum verhindernd.

Wechselwirkung mit Cdk5

Cyclin-abhängiger kinase 5 (Cdk5), ein Hauptgangregler der neuronal Wanderung und Positionierung, ist phosphorylate DAB1 und andere cytosolic Ziele der Reelin-Nachrichtenübermittlung wie Tau bekannt, der auch über die reelin-veranlasste Deaktivierung von GSK3B und NUDEL aktiviert werden konnte, der mit Lis1, einem der DAB1-Ziele vereinigt ist. Die LTP Induktion durch reelin in hippocampal Scheiben scheitert in p35 Knock-Outs. P35 ist ein Schlüssel Cdk5 Aktivator, und doppelter p35/Dab1, p35/RELN, p35/ApoER2, p35/VLDLR Knock-Out-Anzeige hat neuronal Wanderungsdefizite vergrößert, eine synergistische Handlung von reelin  ApoER2/VLDLR  DAB1 und p35/p39  Cdk5 Pfade im normalen corticogenesis anzeigend.

Mögliche pathologische Rolle

Lissencephaly

Wie man

betrachtet, sind Störungen des RELN Gens die Ursache der seltenen Form von lissencephaly mit cerebellar hypoplasia genannt normannisches-Roberts Syndrom. Die Veränderungen stören das Verstärken des RELN mRNA Abschrift, auf niedrige oder unfeststellbare Beträge des reelin Proteins hinauslaufend. Der Phänotyp in diesen Patienten wurde durch hypotonia, Ataxie und Entwicklungsverzögerung mit dem Mangel an ununterstützter sitzender und tiefer geistiger Behinderung mit wenig oder keiner Sprachentwicklung charakterisiert. Beschlagnahmen und angeborener lymphedema sind auch da. Eine neuartige chromosomale Versetzung, die das Syndrom verursacht, wurde 2007 beschrieben. Die Veränderungen, die reelin im Menschen betreffen, werden gewöhnlich mit der consanguineous Ehe vereinigt.

Schizophrenie

Der reduzierte Ausdruck von reelin und seinen mRNA Niveaus im Verstand von Schizophrenie-Leidenden war 1998 und 2000 berichtet und unabhängig in den Leichenstudien von hippocampus, Kleinhirn, grundlegendem ganglia, und in den Kortex-Studien bestätigt worden. Die Verminderung kann bis zu 50 % in einigen Gehirngebieten erreichen und wird mit dem reduzierten Ausdruck der ZACKE 67 Enzym verbunden, das den Übergang von glutamate zu GABA katalysiert. Blutniveaus von reelin und seinem isoforms werden auch in Schizophrenie zusammen mit Stimmungsunordnungen gemäß einer Studie verändert. Wie man fand, war reduzierter reelin mRNA vorfrontaler Ausdruck in Schizophrenie die am meisten statistisch relevante Störung, die in der Mehrzentrum-Studie gefunden ist, die in 14 getrennten Laboratorien 2001 durch das Fundament-Neuropathologie-Konsortium von Stanley geführt ist.

Epigenetic hypermethylation der DNA in Schizophrenie-Patienten wird als eine Ursache der Verminderung in Übereinstimmung mit den Beobachtungen vorgeschlagen, die von den 1960er Jahren datieren, dass die Regierung von methionine schizophrenen Patienten auf eine tiefe Verärgerung von Schizophrenie-Symptomen in sechzig bis siebzig Prozent von Patienten hinausläuft. Der vorgeschlagene Mechanismus ist ein Teil "epigenetic Hypothese für Schizophrenie pathophysiology" formuliert von einer Gruppe von Wissenschaftlern 2008 (D. Grayson; A. Guidotti; E. Costa). Eine Leichenstudie, die eine DNA methyltransferase (DNMT1) und Ausdruck von Reelin mRNA in cortical Schichten I und V von schizophrenen Patienten und normalen Steuerungen vergleicht, hat demonstriert, dass in der Schicht V sowohl DNMT1 als auch Niveaus von Reelin normal waren, während in der Schicht ich DNMT1 höher dreifach war, wahrscheinlich zur zweifachen Abnahme im Ausdruck von Reelin führend. Es gibt Beweise, dass die Änderung auswählend ist, und DNMT1 im Reelin-Absondern von GABAegric Neuronen, aber nicht in ihren Glutamatergic-Nachbarn überausgedrückt wird. Hemmstoffe von Methylation und histone deacetylase Hemmstoffe, wie Valproic-Säure, vergrößern reelin mRNA Niveaus, während L-methionine Behandlung downregulates der phenotypic Ausdruck von reelin. Eine Studie hat den upregulation von histone deacetylase HDAC1 im hippocampi von Patienten angezeigt. Histone deacetylases unterdrücken Genbefürworter; hyperacetylation von hystones wurde in murine Modellen zu demethylate die Befürworter sowohl von reelin als auch von GAD67 gezeigt. Wie man gezeigt hat, haben DNMT1 Hemmstoffe in Tieren den Ausdruck sowohl von reelin als auch von GAD67, und sowohl DNMT Hemmstoffe als auch HDAC in einer Studie gezeigte Hemmstoffe vergrößert, beide Gene mit der vergleichbaren Dosis - und Zeitabhängigkeit zu aktivieren. Da sich eine Studie zeigt, ist die Konzentration der S-adenosyl methionine (SAM) im vorfrontalen Kortex von Patienten zweimal so hoch wie in den Kortexen von nichtbetroffenen Leuten. SAM, ein für die DNMT Tätigkeit notwendiger Methyl-Gruppenspender seiend, konnte weiter epigenetic Kontrolle des Genausdrucks auswechseln.

Die über dem Aufschlag erwähnten Faktoren, um die epigenetic Hypothese zu bekräftigen. Aber es lohnt sich zu erwähnen, dass im Vergleich mit anfänglichen Daten zwei neue Studien gescheitert haben, den RELN hypermethylation zu bestätigen, und Psychopharmakon-Medikament an sich den reelin Ausdruck im Gehirn als Tierstudienshow (sieh unten) betreffen konnte.

Andere interessante Ergebnisse, die sich wahrscheinlich reelin Pfad zu Entwicklungshypothesen der Schizophrenie verbinden, werden in den Studien auf Mäusen bemerkt, die entweder mit Grippe-Virus pränatal angesteckt werden oder ihr Immunsystem künstlich während Schwangerschaft aktivieren ließen. Die Cajal-Retzius Zellen in den Neugeborenen verbergen bedeutsam weniger reelin trotz des Haltens ihres Ausdrucks von calretinin und nNos innerhalb der normalen Reihe. Diese Daten, die in der Parallele mit den Ergebnissen der vergrößerten Gefahr der Schizophrenie in Menschen nach einer pränatalen Infektion während des zweiten Vierteljahres geführt sind.

Chromosom-Gebiet 7q22, der das RELN Gen beherbergt, wird mit Schizophrenie vereinigt, und das Gen selbst wurde mit der Krankheit in einer großen Studie vereinigt, die gefunden hat, dass der polymorphism rs7341475 die Gefahr der Krankheit in Frauen, aber nicht in Männern vergrößert hat. Die Frauen, die einzelnen-nucleotide polymorphism (SNP) haben, werden ungefähr 1.4mal mit größerer Wahrscheinlichkeit krank gemäß der Studie werden. Schwankungen von Allelic von RELN sind auch mit dem Arbeitsgedächtnis, Gedächtnis und Manager aufeinander bezogen worden, der in Kernfamilien fungiert, wo eines der Mitglieder unter Schizophrenie leidet. Die Vereinigung mit dem Arbeitsgedächtnis wurde später wiederholt. In einer kleiner Studie wurde nichtsynonymischer polymorphism Val997Leu des Gens mit der linken und richtigen vetricular Vergrößerung in Patienten vereinigt.

Eine Studie hat gezeigt, dass Patienten Niveaus von einem von reelin Empfängern, VLDLR in den peripherischen Lymphozyten vermindert haben. Nach sechs Monaten der antipsychotischen Therapie ist der Ausdruck gestiegen; gemäß Autoren können peripherische VLRLR Niveaus als ein zuverlässiger peripherischer biomarker der Schizophrenie dienen.

Die Rolle von reelin in der Förderung dendritogenesis denkend, wurden Vorschläge gemacht, dass das lokalisierte dendritic in Schizophrenie beobachtete Stachel-Defizit teilweise mit dem downregulation von reelin verbunden werden konnte.

Pfad von Reelin konnte auch mit Schizophrenie und anderen psychotischen Unordnungen durch seine Wechselwirkung mit Risikogenen verbunden werden. Ein Beispiel ist der neuronal Abschrift-Faktor NPAS3, dessen Störung mit Schizophrenie und Lernschwäche verbunden wird. Knock-Out-Mäuse, die an NPAS3 oder dem ähnlichen Protein NPAS1 Mangel haben, haben bedeutsam niedrigere Ebenen von reelin; der genaue Mechanismus dahinter ist unbekannt. Ein anderes Beispiel ist das Schizophrenie-verbundene Gen MTHFR mit murine Knock-Outs, verminderte Niveaus von reelin im Kleinhirn zeigend. Entlang derselben Linie lohnt es sich zu bemerken, dass das Gencodieren für die Subeinheit NR2B, der vermutlich durch reelin im Prozess von nr2b-> NR2A Entwicklungsänderung der NMDA Empfänger-Zusammensetzung betroffen wird, als einer der stärksten Risikogenkandidaten steht. Ein anderer geteilter Aspekt zwischen NR2B und RELN ist, dass sie beide durch den TBR1 Abschrift-Faktor geregelt werden können.

Der heterozygous reeler Maus, die haploinsufficient für das RELN Gen ist, teilt mehrere neurochemical und Verhaltensabnormitäten mit Schizophrenie und bipolar Unordnung, aber wird nicht passend für den Gebrauch als ein genetisches Maus-Modell der Schizophrenie betrachtet.

Unordnung von Bipolar

Die Abnahme im RELN Ausdruck mit gleichzeitigem upregulation von DNMT1 ist für die bipolar Unordnung mit Psychose typisch, aber ist für Patienten mit Hauptdepression ohne Psychose nicht charakteristisch, die von der spezifischen Vereinigung der Änderung mit Psychosen sprechen konnte. Eine Studie weist darauf hin, dass unterschiedlich in Schizophrenie solche Änderungen nur im Kortex gefunden werden und die tieferen Strukturen in psychotischen bipolar Patienten nicht betreffen, wie, wie man fand, ihre grundlegenden ganglia die normalen Niveaus von DNMT1 hatten und nachher sowohl der reelin als auch die GAD67 Niveaus innerhalb der normalen Reihe waren.

In einer genetischen 2009 geführten Studie haben einleitende Beweise, die weitere DNA-Erwiderung verlangen, darauf hingewiesen, dass die Schwankung des RELN Gens (SNP rs362719) mit der Empfänglichkeit für die bipolar Unordnung in Frauen vereinigt werden kann.

Autismus

Autismus ist eine neurodevelopmental Unordnung, die, wie man allgemein glaubt, durch Veränderungen in mehreren Positionen verursacht wird, die wahrscheinlich durch Umweltfaktoren ausgelöst sind. Die Rolle von reelin in Autismus wird noch nicht entschieden.

Reelin wurde in eine Studienentdeckung Vereinigungen zwischen Autismus und einer polymorphen GGC/CGG-Wiederholung das Vorangehen dem ATG 5' Initiatoren codon vom RELN Gen in einer italienischen Bevölkerung ursprünglich hineingezogen. Längere Drilling-Wiederholungen im 5' Gebiet wurden mit einer Zunahme in der Autismus-Empfänglichkeit vereinigt. Jedoch hat eine andere Studie von 125 Familien des vielfachen Vorkommens und 68 Familien des einzelnen Vorkommens keinen bedeutenden Unterschied zwischen der Länge der polymorphen Wiederholungen im betroffenen und den Steuerungen gefunden. Obwohl, mit einer Familie Vereinigungstest gestützt hat, wie man fand, wurden größere reelin Allele öfter übersandt als erwartet betroffenen Kindern. Eine zusätzliche Studie, die 158 Themen mit der deutschen Abstammung ebenfalls untersucht, hat gefunden, dass keine Beweise des Drillings mit Autismus vereinigten polymorphisms wiederholen. Und die größte Studie, die aus 395 Familien besteht, hat keine Vereinigung zwischen autistischen Themen und der CGG Drilling-Wiederholung sowie der Allel-Größe wenn im Vergleich zum Alter des ersten Wortes gefunden.

Außerdem wird RELN am geometrischen Chromosom-Ort 7q22 gelegen, der mit der Empfänglichkeit mit Autismus vereinigt wird, und reduzierte Niveaus von Reelin im autistischen Verstand gefunden werden, hat Leichen-untersucht. Neuere Berichte haben widerstreitende Ergebnisse, mit etwas Entdeckung einer Vereinigung zwischen RELN und Autismus und anderen nicht gefunden. Studien von transgenic Mäusen sind eine Vereinigung andeutend, aber nicht endgültig gewesen.

Schläfenlappen-Fallsucht: Körnchen-Zellstreuung

Wie man

fand, wurde der verminderte reelin Ausdruck in den hippocampal Gewebeproben von Patienten mit Schläfenlappen-Fallsucht mit dem Ausmaß der Körnchen-Zellstreuung (GCD), einer Haupteigenschaft der Krankheit direkt aufeinander bezogen, die in 45 %-73 % von Patienten bemerkt wird. Die Streuung, gemäß einer kleinen Studie, wird mit dem RELN Befürworter hypermethylation vereinigt. Gemäß einer Studie haben verlängerte Beschlagnahmen in einem Ratte-Modell der Mesialschläfenlappen-Fallsucht zum Verlust geführt, Zwischenneurone und nachfolgende ectopic Kettenwanderung und abweichende Integration von neugeborenen gezähnten Körnchen-Zellen reelin-auszudrücken. Ohne reelin hat das Kettenabweichen neuroblasts gescheitert, sich richtig zu lösen. Außerdem, in einem kainate-veranlassten Maus-Fallsucht-Modell, exogenous hatte reelin GCD gemäß einer Studie verhindert.

Alzheimerkrankheit

Die Reelin Empfänger ApoER2 und VLDLR gehören der LDL Empfänger-Genfamilie. Alle Mitglieder dieser Familie sind Empfänger für Apolipoprotein E (ApoE). Deshalb werden sie häufig synonymisch 'Empfänger von ApoE' genannt. ApoE kommt in 3 allgemeinen isoforms (E2, E3, E4) in der menschlichen Bevölkerung vor. ApoE4 ist der primäre genetische Risikofaktor für Alzheimerkrankheit des späten Anfalls. Diese starke genetische Vereinigung hat zum Vorschlag geführt, dass Empfänger von ApoE eine Hauptrolle im pathogenesis der Alzheimerkrankheit spielen. Gemäß einer Studie werden reelin Ausdruck und glycosylation Muster in Alzheimerkrankheit verändert. Im Kortex der Patienten, reelin Niveaus waren im Vergleich zu Steuerungen um 40 % höher, aber die cerebellar Niveaus des Proteins bleiben normal in denselben Patienten. Diese Entdeckung ist in Übereinstimmung mit einer früheren Studie, die Anwesenheit von Reelin zeigend, der mit amyloid Flecken in einem transgenic n.Chr. Maus-Modell vereinigt ist. Eine große genetische Studie von 2008 hat gezeigt, dass RELN Genschwankung mit einer vergrößerten Gefahr der Alzheimerkrankheit in Frauen vereinigt wird. Die Anzahl, Cajal-Retzius Zellen zu reelin-erzeugen, wird in der ersten cortical Schicht von Patienten bedeutsam reduziert. Wie man gezeigt hat, hat Reelin mit amyloid Vorgänger-Protein, und, gemäß einem in - vitro Studie aufeinander gewirkt, ist im Stande, dem Aβ-Induced-Befeuchten der NMDA-Empfänger-Tätigkeit entgegenzuwirken. Das wird von ApoE isoforms abgestimmt, die auswählend die Wiederverwertung von ApoER2 sowie AMPA und NMDA Empfängern verändern.

Krebs

DNA methylation Muster wird häufig in Tumoren geändert, und das RELN Gen konnte betroffen werden: Gemäß einer Studie im Bauchspeicheldrüsenkrebs wird der Ausdruck zusammen mit anderen reelin Pfad-Bestandteilen In derselben Studie unterdrückt, den reelin Pfad in Krebs-Zellen schneidend, die noch reelin ausgedrückt haben, ist auf vergrößerten motility und Angreifendkeit hinausgelaufen. Im Gegenteil in Vorsteherdrüse-Krebs ist der RELN Ausdruck übermäßig und entspricht der Kerbe von Gleason. Retinoblastoma präsentiert ein anderes Beispiel des RELN Überausdrucks. Dieses Gen ist auch wiederkehrend verändert in Fällen der akuten lymphoblastic Leukämie gesehen worden.

Andere Bedingungen

Eine weites Genom Vereinigungsstudie zeigt eine mögliche Rolle für die RELN Genschwankung in otosclerosis, einem anomalen Wachstum des Knochens des mittleren Ohrs an. In einer statistischen Suche nach den Genen, die im Verstand von gegen gegen das Sumpffieber empfindliche Gehirnmäuse gegen das Sumpffieber widerstandsfähigen zerebralen unterschiedlich ausgedrückt werden, hat Delahaye. einen bedeutenden upregulation sowohl von RELN als auch von DAB1 entdeckt und hat über mögliche Schutzeffekten solchen Überausdrucks nachgesonnen.

Faktoren, die reelin Ausdruck betreffen

Der Ausdruck von reelin wird von mehreren Faktoren außer der bloßen Zahl von Cajal-Retzius Zellen kontrolliert. Zum Beispiel regelt TBR1 Abschrift-Faktor RELN zusammen mit anderen T-element-containing Genen. Auf einem höheren Niveau, wie man fand, hat vergrößerte mütterliche Sorge dem reelin Ausdruck in jungen Ratte-Hunden entsprochen; solche Korrelation wurde in hippocampus und im Kortex berichtet. Gemäß einem Bericht hat die verlängerte Aussetzung von corticosterone bedeutsam reelin Ausdruck in murine hippocampi, eine Entdeckung vermindert, die vielleicht für die hypothetische Rolle von corticosteroids in Depression sachdienlich ist. Eine kleine Leichenstudie hat vergrößerten methylation des RELN Gens im neocortex von Personen vorbei an ihrer Pubertät im Vergleich zu denjenigen gefunden, die noch in die Periode der Reifung eingehen mussten.

Psychopharmakon-Medikament

Da reelin in mehrere Gehirnunordnungen hineingezogen wird und sein Ausdruck gewöhnlich postum gemessen wird, ist das Festsetzen der möglichen Medikament-Effekten wichtig.

Gemäß der epigenetic Hypothese haben Rauschgifte, die das Gleichgewicht zu Gunsten von demethylation auswechseln, ein Potenzial, um den vorgeschlagenen methylation-verursachten downregulation von RELN und GAD67 zu erleichtern. In einer Studie, wie man zeigte, haben clozapine und sulpiride, aber nicht haloperidol und olanzapine zugenommen der demethylation von beiden Genen in Mäusen hat mit l-methionine vorbehandelt. Säure von Valproic, ein histone deacetylase Hemmstoff, wenn genommen, in der Kombination mit antipsychotics, wird vorgeschlagen, um einige Vorteile zu haben. Aber es gibt Studien, die die Hauptproposition der epigenetic Hypothese kollidieren, und eine Studie durch Fatemi. zeigt keine Zunahme im RELN Ausdruck durch valproic Säure; das zeigt das Bedürfnis nach der weiteren Untersuchung an.

Fatemi. hat die Studie geführt, in der RELN mRNA und reelin Protein-Niveaus in der Ratte vorfrontaler Kortex im Anschluss an eine 21-tägige von intraperitoneal Einspritzungen der folgenden Rauschgifte gemessen wurden:

2009 hat Fatemi. die ausführlichere Arbeit an Ratten mit demselben Medikament veröffentlicht. Hier, cortical Ausdruck von mehreren Teilnehmern (VLDLR, DAB1, GSK3B) der Signalkette wurde außer reelin selbst und auch dem Ausdruck von GAD65 und GAD67 gemessen.

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