Die H Empfänger-Gegner sind eine Klasse von Rauschgiften, die verwendet sind, um die Handlung des Histamins auf parietal Zellen im Magen zu blockieren, die Produktion von Säure durch diese Zellen vermindernd. H Gegner werden in der Behandlung der Verdauungsstörung verwendet, obwohl sie an der Beliebtheit durch die wirksameren Protonenpumpe-Hemmstoffe übertroffen worden sind. In den Vereinigten Staaten sind alle vier FDA-genehmigten Mitglieder der Gruppe — cimetidine, ranitidine, famotidine, und nizatidine — über den Schalter in relativ niedrigen Dosen verfügbar.

Der archetypische H Gegner war cimetidine, der vom Schmied, Kline & den Franzosen (jetzt GlaxoSmithKline) Mitte-zu-spät der 1960er Jahre entwickelt ist, und hat zuerst 1976 eingekauft; verkauft unter dem Handelsnamen würde Tagamet, cimetidine später das allererste Kassenerfolg-Rauschgift werden. Der Gebrauch von quantitativen Beziehungen der Struktur-Tätigkeit (QSAR) hat zur Entwicklung anderer Agenten geführt — mit ranitidine, zuerst verkauft als Zantac anfangend —, der weniger nachteilige Effekten und Rauschgift-Wechselwirkungen hat und stärker ist.

Geschichte und Entwicklung

Cimetidine war der archetypische Histamin-H-Empfänger-Gegner, von dem die späteren Mitglieder der Klasse entwickelt wurden. Cimetidine war der Höhepunkt eines Projektes am Schmied, Kline & den Franzosen (SK&F; jetzt GlaxoSmithKline) durch James W. Black, C. Robin Ganellin und andere, um einen Histamin-Empfänger-Gegner zu entwickeln, der Magen-Säure-Sekretion unterdrücken würde.

1964 war es bekannt, dass Histamin die Sekretion von Magen-Säure stimuliert hat, sondern auch dass traditionelle Antihistaminika keine Wirkung auf die saure Produktion hatten. Von diesen Tatsachen SK&F haben Wissenschaftler die Existenz von zwei Histamin-Empfängern verlangt. Sie haben denjenigen benannt, der durch die traditionellen Antihistaminika H und durch das Histamin gefolgtes dasjenige gefolgt ist, die Sekretion von Magen-Säure H zu stimulieren.

SK&F hat Mannschaft einen klassischen Designprozess verwendet, der von der Struktur des Histamins anfängt. Hunderte von modifizierten Zusammensetzungen wurden aufgebaut, um ein Modell des dann unbekannten H Empfängers zu entwickeln. Der erste Durchbruch war N-guanylhistamine, ein teilweiser H-Empfänger-Gegner. Von dieser Leitung wurde das Empfänger-Modell weiter raffiniert und schließlich die Entwicklung von burimamide, einem spezifischen Wettbewerbsgegner am H Empfänger 100 Zeiten geführt, die stärker sind als N-guanylhistamine, die Existenz des H Empfängers beweisend.

Burimamide war noch für die mündliche Regierung ungenügend stark, und die weitere Modifizierung der Struktur, die auf dem Ändern des pKa der Zusammensetzung gestützt ist, hat zur Entwicklung von metiamide geführt. Metiamide war ein wirksamer Agent; jedoch wurde es mit unannehmbarem nephrotoxicity und agranulocytosis vereinigt. Es wurde vorgeschlagen, dass die Giftigkeit aus der thiourea Gruppe entstanden ist, und ähnliche guanidine Entsprechungen bis zur Entdeckung von cimetidine untersucht wurden, der der erste klinisch erfolgreiche H Gegner werden würde.

Ranitidine (allgemeiner Markenname Zantac) wurde von Glaxo entwickelt (auch jetzt GlaxoSmithKline), um den Erfolg des Schmieds, Klines & der Franzosen mit cimetidine zu vergleichen. Ranitidine war auch das Ergebnis eines vernünftigen Rauschgift-Designprozesses, der durch dann das ziemlich raffinierte Modell des Histamins H Empfänger und quantitative Beziehungen der Struktur-Tätigkeit (QSAR) verwertet.

Glaxo hat das Modell weiter durch das Ersetzen des Imidazole-Rings von cimetidine mit einem Furan-Ring mit einem Stickstoff enthaltenden substituent raffiniert, und hat dabei ranitidine entwickelt. Wie man fand, hatte Ranitidine ein weit verbessertes tolerability Profil (d. h. weniger nachteilige Rauschgift-Reaktionen), länger anhaltende Handlung, und zehnmal die Tätigkeit von cimetidine.

Ranitidine wurde 1981 eingeführt und war das am größten verkaufende verschreibungspflichtige Medikament in der Welt vor 1988. Die H-Empfänger-Gegner sind durch die noch wirksameren Protonenpumpe-Hemmstoffe, mit omeprazole das Werden das am größten verkaufende Rauschgift viele Jahre lang seitdem größtenteils ersetzt worden.

Arzneimittellehre

Die H Gegner sind Wettbewerbsgegner des Histamins an der parietal Zelle H Empfänger. Sie unterdrücken die normale Sekretion von Säure durch parietal Zellen und die Mahlzeit-stimulierte Sekretion von Säure. Sie vollbringen das durch zwei Mechanismen: Histamin, das durch ECL Zellen im Magen veröffentlicht ist, wird davon blockiert, zu parietal Zelle H Empfänger zu binden, die saure Sekretion stimulieren; deshalb haben andere Substanzen, die saure Sekretion fördern (wie gastrin und Azetylcholin) eine reduzierte Wirkung auf parietal Zellen, wenn die H Empfänger blockiert werden.

Wie die H-Antihistaminika sind die H Gegner umgekehrter agonists aber nicht wahre Empfänger-Gegner.

Klinischer Gebrauch

H-Gegner werden von Klinikern in der Behandlung von Säure-zusammenhängenden Bedingungen von Gastrointestinal verwendet. Um spezifisch zu sein, können diese Anzeigen einschließen:

• Magengeschwür-Krankheit (PUD)
• Ebbe-Krankheit von Gastroesophageal (GERD/GORD)
• Verdauungsstörung
• Verhinderung des Betonungsgeschwürs (eine spezifische Anzeige von ranitidine)

Leute, die unter dem seltenen Sodbrennen leiden, können entweder Antazida oder H-Empfänger-Gegner für die Behandlung nehmen. Die H-Gegner bieten mehrere Vorteile gegenüber Antazida, einschließlich der längeren Dauer der Handlung (6-10 Stunden gegen 1-2 Stunden für Antazida), größere Wirkung und Fähigkeit an, prophylaktisch vor Mahlzeiten verwendet zu werden, um die Chance des Sodbrennen-Auftretens zu reduzieren. Protonenpumpe-Hemmstoffe sind jedoch die bevorzugte Behandlung für ätzenden esophagitis, seitdem, wie man gezeigt hat, sie Heilung besser gefördert haben als H-Gegner.

Histamin H2 Empfänger blockers kann therapeutische Vorteile für CHF durch das Blockieren der Handlung des Histamins im Herzen haben.

Der H2 Gegner Ranitidine wird von einigen Urologen für Patienten mit zwischenräumlicher Blasenentzündung vorgeschrieben. Wie man gefunden hat, haben Patienten der zwischenräumlichen Blasenentzündung (IC) bedeutsam mehr Mast-Zellen gehabt als non-IC Personen. Mast-Zellen explodieren mit dem Histamin. Studien haben darauf hingewiesen, dass Antihistaminika IC-related Beckenschmerz verbessern.

Nachteilige Effekten

H Gegner werden im Allgemeinen abgesehen von cimetidine gut geduldet, worin alle folgenden nachteiligen Rauschgift-Reaktionen (ADRs) üblich sind. Seltene ADRs schließen hypotension ein. Seltene ADRs schließen ein: Kopfweh, Müdigkeit, Schwindel, Verwirrung, Diarrhöe, Verstopfung und Ausschlag. Außerdem kann cimetidine auch gynecomastia in Männern, Verlust der Libido und Machtlosigkeit verursachen, die auf die Unterbrechung umkehrbar sind.

In einer Längsstudie von ältlichen 2007 veröffentlichten Afroamerikanern ist der langfristige Gebrauch von H blockers geschienen, die Gefahr des kognitiven Niedergangs zu vergrößern.

Rauschgift-Wechselwirkungen

Hinsichtlich pharmacokinetics, cimetidine stört insbesondere einige von den Mechanismen des Körpers des Rauschgift-Metabolismus und der Beseitigung durch die Leber cytochrome P450 Pfad. Um spezifisch zu sein, ist cimetidine ein Hemmstoff der P450 Enzyme CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4. Durch das Reduzieren des Metabolismus von Rauschgiften durch diese Enzyme kann cimetidine ihre Serum-Konzentrationen zu toxischen Niveaus vergrößern. Viele Rauschgifte, werden einschließlich warfarin, theophylline, phenytoin, lidocaine, quinidine, propranolol, labetalol, methadone, metoprolol, tricyclic Antidepressiven, ein benzodiazepines, dihydropyridine Kalzium-Kanal blockers, sulfonylureas, metronidazole, und einige Erholungsrauschgifte wie Äthyl-Alkohol und methylenedioxymethamphetamine betroffen.

Die mehr kürzlich entwickelten H-Empfänger-Gegner werden mit geringerer Wahrscheinlichkeit CYP Metabolismus verändern. Ranitidine ist nicht ein so starker CYP Hemmstoff wie cimetidine, obwohl er noch mehrere der Wechselwirkungen des Letzteren (solcher als mit warfarin, theophylline, phenytoin, metoprolol, und midazolam) teilt. Famotidine hat unwesentliche Wirkung auf das CYP System und scheint, keine bedeutenden Wechselwirkungen zu haben.

Siehe auch

• Antihistaminikum